氟达拉滨联合环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病的效果评价

张蕴

[摘要] 目的 探讨氟达拉滨联合环磷酰胺对慢性淋巴细胞白血病的治疗效果。 方法 随机选取我院2007年11月～2013年11月期间收治的100例慢性淋巴细胞白血病患者为研究对象，并对其临床资料进行回顾性的分析，其中52例患者接受FC方案（氟达拉滨联合环磷酰胺）进行治疗，即为实验组，而48例患者接受CHOP方案（环磷酰胺联合强的松、长春新碱以及阿霉素）进行治疗，即为对照组，最后观察两组患者的治疗效果并进行比较。 结果 实验组患者治疗总缓解率为84.62%，明显优于对照组的45.83%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者不良反应发生情况差异无统计学意义（P>0.05）。结论 相比较CHOP治疗方案，FC治疗方案对于慢性淋巴细胞白血病患者的治疗效果更好，且不良反应也没有明显差异。因此，该治疗方法值得在临床上进一步推广和使用。

[关键词] FC方案；CHOP方案；慢性淋巴细胞白血病

[中图分类号] R733.72 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）05-0021-04

作为一种常见血液恶性肿瘤疾病，慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）主要发病特征表现为淋巴结、骨髓、外周血以及其他器官受到成熟小淋巴细胞的浸润，致使成熟B淋巴细胞发生克隆性恶性增殖[1-3]。近几年来，国外对氟达拉滨及其联合其他药物的抗肿瘤化疗方案与治疗效果进行了深入研究，相比较传统化疗药物，氟达拉滨对慢性淋巴细胞白血病具有更好的治疗效果，该药物对疾病的缓解率更高，特别是当氟达拉滨联合使用环磷酰胺（FC方案）时，其治疗效果更佳[4-6]。临床研究结果表明，CHOP方案（环磷酰胺联合强的松、长春新碱以及阿霉素）治疗CLL也具有良好效果，通常情况下，该方法是CLL治疗的首选化疗方案[7-9]。本文回顾性的分析我院2007年11月～2013年11月期间收治的52例接受FC方案治疗的CLL患者临床资料，并与同期接受CHOP方案治疗的48例CLL患者疗效进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2007年11月～2013年11月期间收治的100例慢性淋巴细胞白血病患者病历资料，入院后所有患者均行骨髓染色体、血常规、骨髓细胞学以及流式细胞术检测等实验室检查，并根据《血液学诊断及疗效标准》（沈悌、张之南著）[10]对其进行诊断确诊。在进行化疗前，所有患者均需进行疗前评估，如心、肝、肺、肾功能检查，腹部B超以及胸部X线或CT检查、血清乳酸脱氢酶的检测等。其中52例患者接受FC方案（氟达拉滨联合环磷酰胺）进行治疗，即为实验组，其中男39例，女13例，年龄36～82岁，平均（61.6±4.1）岁。根据Rai分期标准分类[11]，Ⅱ期12例，Ⅲ期26例，Ⅳ期14例。治療前，该组患者淋巴细胞均超过10×109/L，且肝肾功能正常；48例患者接受CHOP方案（环磷酰胺联合强的松、长春新碱以及阿霉素）进行治疗，即为对照组，其中男36例，女12例，年龄35～81岁，平均（61.3±4.2）岁。根据Rai分期标准进行分类，Ⅱ期11例，Ⅲ期24例，Ⅳ期13例。治疗前，该组患者淋巴细胞均超过10×109/L，且肝肾功能正常。两组患者年龄、性别以及Rai分期比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 实验组 实验组患者接受FC方案（氟达拉滨联合环磷酰胺）进行治疗，即在第 1～5 天或第 1～3天，每天按照（25～30）mg/m2的标准给予氟达拉滨（山西普德药业股份有限公司，国药准字：H20067309，规格：50 mg），而在第1～3天，每天按照（200～300）mg/m2的标准给予环磷酰胺（通化茂祥制药有限公司，国药准字：H22026738，规格：50 mg）。每28～30天为一个治疗周期，重复治疗4～6个疗程。

1.2.2 对照组 对照组患者接受CHOP方案（环磷酰胺联合强的松、长春新碱以及阿霉素）进行治疗，即第1天分别按照750 mg/m2的标准给予环磷酰胺（通化茂祥制药有限公司，国药准字：H22026738，规格：50 mg），按照50 mg/m2的标准给予阿霉素（山西普德药业股份有限公司，国药准字：H14023143，规格：50 mg），按照1.4 mg/m2的标准给予长春新碱（浙江海正药业股份有限公司，国药准字：H20043326，规格：1 mg），而在第1～5天，每天给予患者强的松100 mg（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H33021207，规格：5 mg）。在上述治疗药物中，其中强的松为口服，每天两次，其他药物均是静脉给药。每21～28天为一个治疗周期，重复治疗2～3个疗程。

1.2.3 基础治疗 整个化疗期间两组患者均服用止吐药（格拉司琼）（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字：H20055244，规格：3 mg），使其尿液碱化，同时服用别嘌醇（重庆青阳药业有限公司，国药准字：H50021422，规格：100 mg），口服。当外周血白细胞计数低于1×109个/L时，根据具体情况适当给予患者使用粒细胞集落刺激因子（国药准字：S20013036，规格：75 mg，成都蓉生药业有限责任公司）。血小板计数低于20×109个/L时，给予患者进行单采血小板的输注。血红蛋白低于60 g/L时，给予患者输注洗涤红细胞悬液或红细胞悬液。一旦患者合并发生感染，则应该积极进行病原学检测，同时给予抗生素进行治疗。在治疗前后对患者行常规检查如心电图、肝肾功能检查等，在治疗期间，对患者行血常规检查，每周2次，并对患者临床表现、体征以及不良反应等进行密切观察，并做好详细记录。另外，对患者行胸部X线或CT以及B超、骨髓穿刺涂片等。如果在治疗过程中出现以下情况，如严重感染症状得不到有效控制，骨髓重度抑制且连续4周得不到有效恢复，不能耐受化疗以及病情发生恶化等患者，则应该终止化疗。

1.3 疗效评价标准[12]

完全缓解（complete response，CR），患者临床症状以及体征完全消失，且受累的肝、脾、淋巴结等功能恢复至正常水平，同时患者骨髓中淋巴细胞所占比例<5%；部分缓解（partial response，PR），患者临床症状以及体征有明显好转，且相比较治疗前，所受累的肝、脾、淋巴结等功能减少50%以上，其血液中各指标值恢复至正常水平或上升至少50%，以及骨髓中淋巴细胞比例正常或减少50%以上；无效（no response，NR），患者治疗效果未达到以上所述标准。总缓解（overall response，OR）为完全缓解人数与部分缓解人数之和。

1.4 不良反应分级评价标准

根据世界卫生组织抗肿瘤常见药物不良反应分级评价标准进行评价[13]，其中Ⅰ级：血红蛋白≥95×109 g/L，白细胞[（1.5～1.9）×109个/L]，血小板[（75～99）×109]个/L；Ⅱ级：血红蛋白（80～94）g/L，白细胞[（1.0～1.4）×109]/L，血小板[（50～74）×109]个/L；Ⅲ级：血红蛋白（65～79）g/L，白细胞[（0.5～0.9）×109]/L，血小板[（25～49）×109]个/L；Ⅳ级：血红蛋白<65 g/L，白细胞<0.5×109/L，血小板<25×109个/L。在治疗1个疗程后，即可对患者毒副作用进行评价。

1.5 统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件进行处理，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

治疗后，实验组治疗总缓解率为84.62%（完全缓解35例，部分缓解9例，总缓解44例），对照组治疗总缓解率为45.83%（完全缓解18例，部分缓解4例，总缓解22例），实验组患者治疗效果明显优于对照组，差异具有统计学意义（χ2=15.046，P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者不良反应比较

2.2.1 两组患者血液学毒性不良反应发生情况比较 在治疗过程中，两组患者均出现不同程度骨髓抑制。根据世界卫生组织抗肿瘤常见药物不良反应分级评价标准进行评价，实验组患者血红蛋白减少Ⅲ级及以上、白细胞减少Ⅲ级及以上、血小板减少Ⅲ级及以上发生率分别为5.77%、9.62%、3.85%，而对照组患者血红蛋白减少Ⅲ级及以上、白细胞减少Ⅲ级及以上、血小板减少Ⅲ级及以上发生率分别为8.33%、8.33%、4.17%。两组患者不良反应发生情况差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2.2 两组患者非血液学毒性不良反应发生情况比较 两组患者非血液学毒性不良反应发生情况均较轻，实验组中，肝功能异常3例，胆红素轻度增高2例，恶心、呕吐3例；对照组中，肝功能异常2例，胆红素轻度增高2例，恶心、呕吐2例。两组患者不良反应发生情况差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

慢性淋巴细胞白血病发病缓慢，患者病情多呈隐形发展，其无症状状态最少数月，甚至有些患者数年内也没有任何表现，其平均生存时间大约在6.5年[14]。作为一种恶性肿瘤，慢性淋巴细胞白血病主要是由于产生大量不成熟的淋巴细胞聚集在骨髓内，使骨髓的正常造血功能受到抑制；另一方面，由于血液的全身扩散作用，患者并发出现贫血症状，同时表现出血、器官浸润以及感染等。对于无症状患者、疾病早期或病情稳定患者而言，口服烷化剂的标准治疗方案不仅不能延长患者生存期，反而可能使其生存期缩短。因此，对于病情稳定或疾病早期患者，其标准的治疗方法仍是以观察为主，同时根据患者病情的严重程度以及对化疗的耐受程度来决定是否给予患者进行治疗，其治疗方法主要是采用联合给药或单药的方案。

氟达拉滨是由Henson与Montgomery最早于1969年合成，该药物是一种嘌呤类似物[15]。在此药物结构基础上，研究者对其结构进行了一系列的修饰与改造，大大增加了该药物的水溶性和稳定性，最终于上世纪80年代进入临床并得到广泛使用。氟达拉滨主要是通过在细胞内转化为其活性形式F-Ara-ATP而发挥其生物活性作用，该活性形式的主要作用机制表现在以下两个方面：①通过渗入到肿瘤细胞RNA和DNA链，并阻止链的延伸，抑制RNA和DNA的合成；②抑制DNA引物酶（Pri-mase）、DNA多聚酶、核苷酸还原酶以及DNA螺旋酶，其中所包含的具体机制需要进一步进行研究。

通过随机对照试验方法，研究人员对509例慢性淋巴细胞白血病患者分别使用氟达拉滨和苯丁酸氮芥进行治疗，其结果显示，使用氟达拉滨治疗患者CR和PR明显高于苯丁酸氮芥治疗患者（20%和43% vs 3%和33%）[16]。另外，相比较苯丁酸氮芥患者而言，接受氟达拉滨治疗患者缓解期和无病存活时间也明显增加。在后来进行的大样本多中心随机对照试验中，氟达拉滨治疗慢性淋巴细胞白血病患者疾病缓解率明显高于苯丁酸氮芥治疗患者和COP方案（长春新碱+环磷酰胺+强的松）治疗患者，然而各组患者平均生存时间无统计学差异[17]。通过进一步体外实验研究发现，氟达拉滨与环磷酰胺能够协同抑制DNA修复酶[18]。近几年来，大量研究结果表明，氟达拉滨联合环磷酰胺的治疗方案对于慢性淋巴细胞白血病的治疗具有良好效果。在随后的随机对照试验中可以发现，相比较单纯使用氟达拉滨，联合使用氟达拉滨与环磷酰胺对慢性淋巴细胞白血病患者的治疗缓解率达到94%，其緩解率更高[19]。在本研究中，氟达拉滨联合使用环磷酰胺其总缓解率达到84.62%，与上述研究结果一致。

联合使用氟达拉滨与环磷酰胺主要不良反应表现为胃肠道反应、肝肾功能的轻微损害以及骨髓抑制等，其中骨髓抑制多会造成出血、感染等其他并发症，是表现最为严重的不良反应[20]。通过本文的研究结果，相比较CHOP治疗方案，FC治疗方案不良反应未发生明显增加，且没有患者因为化疗不良反应而死亡，两组患者不良反应发生率未表现出明显差异性。因此，对于慢性淋巴细胞白血病患者而言，采用氟达拉滨联合环磷酰胺具有显著治疗效果，且所有患者均能够耐受该治疗方案所出现的不良反应。

综上所述，氟达拉滨联合环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病不仅短期疗效好，且能明显提高患者病情的缓解率。另外，该治疗方案不良反应少，程度轻，患者均能耐受，并最终改善患者的预后，从而提高其无病生存率。因此，该方案可以作为成人慢性淋巴细胞白血病患者的一线治疗方案，具有在临床推广和使用的价值。

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（收稿日期：2015-09-01）