乳腺癌患者采用分子靶向治疗的临床研究

椰慧楠 李晓东 秦宝丽 等

[摘要] 目的 研究乳腺癌患者采用分子靶向治疗的临床效果。 方法 选取2011年10月～2014年5月辽宁省肿瘤医院收治的120例乳腺癌患者作为研究对象，根据随机数字表法将患者随机分为对照组和研究组，各60例，对照组采取药物保守治疗方法，研究组采取分子靶向治疗方法。统计分析两组患者的临床疗效以及复发率。 结果 研究组有效率高达85.00%，明显高于对照组的56.67%，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组治疗后复发率为10.00%，明显低于对照组的31.67%，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 针对乳腺癌患者采取分子靶向治疗临床效果确切，其可以明显提高治疗有效率，降低复发率，并且毒性小，值得临床推广应用，对于具备分子靶向治疗条件的乳腺癌患者应该是首选的治疗方案。

[关键词] 乳腺癌；分子靶向治疗；疗效

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（b）-0118-04

Clinical study of molecular targeted therapy in patients with breast cancer

YE Huinan1 LI Xiaodong2 QIN Baoli1 WANG Zhongmiao1

1.The Second Department of Internal Medicine， Liaoning Cancer Hospital， Liaoning Province， Shenyang 110032， China； 2.Institute of Cancer Stem Cell， Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian 110044， China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of molecular targeted therapy in patients with breast cancer. Methods One hundred and twenty cases of patients with breast cancer admitted to Liaoning Cancer Hospital from October 2011 to May 2014 were selected as research objects， and the patients were randomly divided into control group and study group by random number table， with 60 cases in each group. The control group was taken drugs conservative treatment， the study group was taken molecular targeted therapy. The clinical therapeutic effect and recurrence rate of the two groups were calculated and analyzed. Results The effective rate of study group reached to 85.00%， which was significantly higher than that of control group （56.67%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the recurrence rate of study group was 10.00%， which was significantly lower than that of control group （31.67%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Molecular targeted therapy in patients with breast cancer has exact curative effect， which can significantly improve effective rate and reduce the recurrence rate and the toxicity is small， it is worthy of clinical promotion and application. Molecular targeted therapy should be the preferred therapeutic schedule for patients with breast cancer.

[Key words] Breast cancer； Molecular targeted therapy； Effect

乳腺癌作為全世界最常见的恶性肿瘤，全球每年新增患者约有138万例，并且约有46万例因其死亡，病死率已经占据女性恶性肿瘤的首位[1-2]。虽然治疗乳腺癌的手段众多，但靶向治疗已经成为最主要的治疗方法之一。按照靶向药物作用机制的不同，将其分为两大类：一类为针对靶向肿瘤细胞药物，比如抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR抑制剂及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等；另一类则为针对靶向肿瘤微环境药物，比如抗血管新生的靶向药物等[3-6]。临床研究提示，作用靶点的不同，靶向药物所起的临床疗效、在临床应用过程中面临的问题和解决的措施都有所不同，靶向药物所起到的临床疗效主要依据其在细胞内作用的机制[7-8]。本研究选取120例乳腺癌患者进行研究，针对患者采取分子靶向治疗，分析其临床疗效，现将具体的研究过程报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年10月～2014年5月辽宁省肿瘤医院收治的120例乳腺癌患者作为研究对象，根据随机数字表法将患者分为对照组和研究组，各60例。对照组患者年龄34～62岁，平均（43.8±4.5）岁；宫腔A型22例（36.67%），宫腔B型14例（23.33%），Her-2过表达型24例（40.00%）；依据国际抗癌联盟提出的肿瘤临床分期标准（TNM）：Ⅰ期31例，Ⅱ期20例，Ⅲ期9例；病程12 d～8个月，平均（42.9±12.3）d；腹部手术史患者6例。研究组患者年龄36～64岁，平均（44.2±4.3）岁；宫腔A型23例（38.33%），宫腔B型12例（20.00%），Her-2过表达型25例（41.67%）；TNM标准分期：Ⅰ期30例，Ⅱ期21例，Ⅲ期9例；病程11 d～8个月，平均（42.9±12.3）d；腹部手术史患者5例。两组患者年龄、疾病类型、疾病分期、病程、腹部手术史等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准，参与研究的患者及家属均知情并同意此研究。入选标准：①经细胞学及组织学检查确诊为乳腺癌；②经检查，肿瘤向胸壁、肺部、肝部及远处淋巴结方向转移，或者经MRI检测确诊为骨转移晚期乳腺癌；③经血常规检查无异常，对肝肾功能指标进行检查，均显示正常；④Karnofsy评分>60分，生存时间预期超过1年。

1.2 方法

对照组患者采取保守的药物治疗方式（环磷酰胺500 g/m2静脉注射d1、d8，表阿霉素50 mg/m2静脉注射d1，5-氟尿嘧啶500 mg/m2静脉注射d1～3；生产厂家均为上海复旦复华药业有限公司，批号分别为H20111025、H20100212、H20100713）。研究组患者先行靶点确定，后行分子靶向药物治疗。如靶点HER受体家族乳腺癌患者给予曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀，昆明国药科技有限责任公司，H20120045，用药方案如下：8 mg/kg初始负荷量后，每3周6 mg/kg维持量，静脉滴注约90 min）治疗等。

1.3 测量方法

邀请3名具有丰富经验的放射科医生共同读片，选取可以测量的病灶（肿瘤最长直径≥1 cm），如存在异议，需经讨论取得一致。每个脏器可测量病灶最多选取5个，并且每例患者测量的病灶最多选取10个。复查CT片，保证每个病灶治疗前后在CT片上的测量角度、窗宽窗位以及解剖部位均保持完全一致性。采用自带检测长度的工具进行测量，选取每个可测量的病灶，测定治疗前和治疗后的最长直径和最大垂直径，计算最长直径与最大直径的乘积。

1.4 评价标准

评价标准按照WHO（双经测量法）乳腺癌治疗效果标准进行评价[10-11]，采用Siemens Somatom Sensation 40排螺旋CT，均采取5 mm层连续扫描，复查也根据相同基线采用相同的检查方法以及参数。依据治疗前后患者所有病灶最长直径与最大直径的乘积进行比较分析，评价患者靶病灶累加疗效。疗效评价标准分为完全缓解（肿瘤全部消失）、部分缓解（肿瘤测量最长直径缩小至30%以上，或者肿瘤测量的面积缩小至50%以上）、稳定（介于部分缓解与进展之间）以及进展（肿瘤测量最长直径扩大至20%以上，或者肿瘤测量的面积扩大至25%以上）4个评价等级。有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0对数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组有效率高达85.00%，明显高于对照组的56.67%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗后复发情况比較

两组患者治疗后1年复发情况显示，研究组治疗后复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2 两组治疗后复发情况比较（例）

3 讨论

虽然治疗乳腺癌的手段众多，但靶向治疗已经成为最主要的治疗方法之一。抗HER2分子靶向治疗依据分子机制，将靶向HER2类药物主要分为三大类：一类为单克隆抗体，其包含帕妥珠单抗及曲妥珠单抗，分别能和HER2受体细胞外Ⅱ、Ⅳ区行特异性结合，从而对HER2受体起到抑制活化作用；另一类为酪氨酸激酶抑制剂，拉帕替尼作为其中一种，其作用机制是经患者表皮生长因子受体（EGFR）及HER2受体处的酪氨酸激酶区能够可逆地与其区域上的三磷酸腺苷（ATP）位点进行结合，从而对酪氨酸激酶起到抑制其活性的作用；第三类为化疗药与单克隆抗体形成的偶联体，其代表药物主要有曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），其合成是经过采取曲妥珠单抗以及抗微管蛋白化疗药物经过二硫键使其有机结合，既可以起到靶向作用，又能够起到化疗作用，所以可通过靶向作用将化疗药物选择性带入癌细胞，从而增强及加速癌细胞的凋亡[12-13]。曲妥珠单抗作为抗HER2靶向药中最早批准上市的药物，并且在对晚期乳腺癌治疗中，经H0648G及M77001的关键性研究证实，采用曲妥珠单抗同时联合紫杉醇类药物经过一线治疗使患者的生存获益。随后，经过几项针对早期乳腺癌患者的大型临床研究发现，经曲妥珠单抗同时联合化疗能够显著降低早期HER2阳性乳腺癌患者发病率以及死亡率，对患者的预后也有明显的改善。于是，将曲妥珠单抗联合化疗方法作为HER2阳性乳腺癌患者晚期一线治疗的标准方法，并且随着其在临床上的应用，HER2阳性乳腺癌的预后疗效显著提高[14-15]。不同作用机制的靶向HER2药纷纷被研发，并且在临床上得以应用，不同的治疗方案也被尝试。

乳腺癌发生以及患者病情发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路起到了主要的作用。依维莫司作为mTOR靶蛋白最为有效的抑制剂，经临床试验证实，依维莫司药可有效地抑制PI3K/AKT/mTOR的活性，從而逆转患者对芳香化酶抑制剂产生的耐药性[11]。

由于血管新生是引起肿瘤转移的主导因素之一，所以抗血管新生行靶向治疗已作为乳腺癌患者治疗的主要措施之一。当前，针对乳腺癌患者抗血管新生的靶向药物主要有贝伐单抗、雷莫卢单抗、舒尼替尼以及索拉非尼。索拉非尼作为抗血管新生的多靶位点的口服药物被研发，能够对多个受体中酪氨酸激酶起到抑制作用，进而阻止肿瘤生长以及抗血管新生。但是当前迫切需验证疗效寻求靶点，优化治疗人群，做到针对性、有效性地使用抗血管新生药物，为患者带来更大的生存获益[16-18]。

医疗技术的进步及分子生物学的飞速发展促进了乳腺癌治疗的不断进步与改善，乳腺癌的治疗方法更多地趋向靶向治疗。针对HER2阳性、晚期乳腺癌患者行新辅助双靶向将会逐渐取代单靶向治疗，并将会成为治疗的标准。针对抗血管新生治疗的方法，慢慢地从抑制VEGF通路进展到抑制受体和下游信号的研究。针对耐药性治疗，可由mTOR以及CDK4/6抑制剂经逆转内分泌方式治疗患者产生的耐药[19-20]，因此，新靶向治疗药物的不断研发需要做好前沿性的研究，确定药物的有效性以及针对性，不断地优化可获益的适用患者，从而使乳腺癌的靶向治疗取得最优的治疗效果。

本研究结果显示：研究组治疗有效率高达85.00%，明显高于对照组的56.67%，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组治疗后复发率为10.00%，明显低于对照组的31.67%，差异亦有统计学意义（P < 0.05）。分子靶向治疗乳腺癌患者可以明显提高有效率，显著降低复发率。

针对乳腺癌患者采取分子靶向治疗，其临床疗效确切，可以明显地提高临床疗效，降低复发率，减小毒性，值得临床推广应用，对于具备分子靶向治疗条件的乳腺癌患者应该是首选的治疗方案。

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（收稿日期：2015-11-09 本文编辑：张瑜杰）