氯吡格雷对老年冠心病合并糖尿病患者冠脉介入治疗后YKL—40、NF—κB的影响

刘凌琳 司良毅

[摘要] 目的 分析氯吡格雷對老年冠心病合并糖尿病患者经皮冠脉介入治疗（PCI）后几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）、核转录因子κB（NF-κB）的影响，探讨其临床应用价值。 方法 选取第三军医大学第一附属医院西南医院2012年2月～2014年2月收治的240例老年冠心病合并糖尿病患者，按照随机数字表法分为氯吡格雷组与阿司匹林组，每组各120例，均行PCI术，分别于围术期应用氯吡格雷、阿司匹林抑制血小板聚集。比较两组患者治疗效果、随访结果及不良反应发生情况，并检测其治疗前后血浆YKL-40水平、NF-κB活性变化。 结果 氯吡格雷组总有效率为90.8%，显著高于阿司匹林组的71.7%，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗2个月后YKL-40水平及NF-κB活性均显著降低，氯吡格雷组降低更为明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。氯吡格雷组主要心血管事件及不良反应发生率稍低于阿司匹林组，但组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 氯吡格雷能够下调YKL-40水平及NF-κB活性，对老年冠心病合并糖尿病患者PCI术后心脏功能的改善具有更积极的作用，可有效延缓冠心病病程、促进患者预后的改善，值得推广。

[关键词] 氯吡格雷；冠心病；糖尿病；经皮冠脉介入治疗；几丁质酶-3样蛋白1；核转录因子κB

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（c）-0153-04

Effectof clopidogrel on YKL-40 and NF- κB in elderly patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus after percutaneous coronary intervention

LIU Linglin SI Liangyi

Department of Special Diagnosis， Southwest Hospital， First Affiliated Hospital of Third Military Medical University， Chongqing 400038， China

[Abstract] Objective To analyze the effect of clopidogrel on YKL-40 and NF-κB in elderly patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus after PCI and its clinical application value. Methods 240 cases of senile patients with CHD in Southwest Hospital， First Affiliated Hospital of Third Military Medical University from February 2012 to February 2014 were selected and divided into clopidogrel group and aspirin group according to the random number table method， with 120 cases in each group. They were all treated with PCI. Clopidogrel and aspirin were respectively used in the two groups in perioperative period to inhibit platelet aggregation. Treatment effects， follow-up results and adverse reaction were compared between two groups of patients. The plasma YKL-40 levels and the activity of NF-κB changes were detected before and after treatment. Results In the clopidogrel group， the total effective rate was 90.8%， significantly higher than 71.7% in the aspirin group. The difference was statistically significant （P < 0.05）. After 2 months of treatment， YKL-40 levels and NF kappa B activity significantly decreased in two groups of patients. The above indexes in clopidogrel group decreased more significantly. The difference was statistically significant （P < 0.05）. Major cardiovascular events and the incidence of adverse reaction in clopidogrel group was slightly lower than those of aspirin group， but without statistical significance （P > 0.05）. Conclusion Clopidogrel could downregulate YKL-40 levels and the activity of NF-κB， with more positive effect on elderly patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus after PCI， which could also effectively delay the course of coronary artery disease and improve the prognosis of patients with worth of promotion.

[Key words] Clopidogrel； Coronary heart disease； Diabetes mellitus； Percutaneous coronary interventional therapy； Chitinase-3-like-1 protein； Nuclear factor-κB

冠心病全稱为冠状动脉粥样硬化性心脏病，多由冠状动脉器质性或功能性障碍引发的心肌缺血性损害导致，是大多数国家的首要致死病因[1]。糖尿病是冠心病的危险因素之一，研究表明，糖尿病患者中，约有70%可并发冠心病，且冠脉病变程度较重、病情进展快，特别是对于机体功能衰退、代谢调节功能下降的老年患者，及时采取有效的治疗方案来延缓病情进展是保证其生存质量的关键[2]。经皮冠脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）是改善冠心病患者预后的重要措施，但患者术后血管事件发生风险较高，因此需加强PCI围术期抗血小板治疗。目前临床常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷等，其可通过不同机制抑制血小板聚集，预防PCI术后血栓形成。但多数学者对于PCI围术期应用氯吡格雷还是阿司匹林尚存在争议[3]。为此，本研究进行了前瞻性对照分析，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 病例资料

选取第三军医大学第一附属医院西南医院（以下简称“我院”）2012年2月～2014年2月收治的240例老年冠心病合并糖尿病患者，在患者签署知情同意书后，按照随机数字表法分为氯吡格雷组及阿司匹林组，每组各120例。本临床研究经我院医学伦理委员会审核批准。两组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 选取标准及排除标准

选取标准：①参照美国心脏病学会与美国心脏协会指南制订的相关标准（2007年版）确诊冠心病，并参照美国糖尿病学会制订的相关标准（2009年版）确诊2型糖尿病[4]。②年龄≥65岁。排除标准：①合并肝肾功能不全。②合并血液系统病变、凝血功能障碍或血小板计数异常。③合并全身感染、恶性肿瘤或免疫系统病变。④合并心房颤动或静脉血栓。⑤入组前1年内有华法林等抗凝药物长期使用史。⑥既往有PCI或支架术史。⑦正在使用其他抗血小板药物治疗。⑧对阿司匹林、氯吡格雷抵抗或有过敏史。

1.3 治疗方法

两组患者均接受PCI术，术前3～5 d应用抗血小板药物。氯吡格雷组：硫酸氢氯吡格雷片（国药准字J20080090，杭州赛诺菲制药有限公司，规格75 mg×7 s）口服，每日1次，每次75 mg；阿司匹林组：阿司匹林肠溶片（国药准字J20080078，拜耳医药保健有限公司，规格100 mg×30 s）口服，每日1次，每次100 mg。应用Judkins法行选择性冠状动脉造影，按照患者病变特点，选择尖端硬度合适的指引导丝穿越狭窄病变，送入扩张球囊，而后置入药物洗脱支架。术后应用降糖、降压调脂、扩血管等药物治疗，并继续术前抑制血小板聚集治疗方案[5]。

1.4 观察指标

疗效评价：于患者治疗2个月后，参照文献标准进行临床疗效评价[6]：显效：左室射血分数（LVEF）较治疗前明显改善，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级较治疗前提高≥2级；有效：LVEF较治疗前改善，NYHA心功能分级提高1级；无效：LVEF较治疗前无明显变化或下降，NYHA心功能分级无提高。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

血浆指标检测：分别于治疗前、治疗2个月后，抽取两组患者空腹肘静脉血3 mL，静置30 min后以2000 r/min离心20 min，提取血浆，对其YKL-40水平、NF-κB活性进行检测，试剂盒均购自上海基尔顿生物科技有限公司。

随访：使用电话随访及门诊随诊等形式，对患者进行为期1年的随访，随访期间观察其主要心血管不良事件（死亡、心绞痛、心肌梗死）、不良反应发生率。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 18.0分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，检验水准设定为α = 0.05，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

氯吡格雷组总有效率为90.8%，显著高于阿司匹林组的71.7%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 血浆指标

两组患者治疗2个月后YKL-40水平及NF-κB活性均显著降低，氯吡格雷组降低更为明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

表3 两组患者血浆指标变化比较（x±s）

注：与治疗前比较，*P < 0.05；与氯吡格雷组比较，#P < 0.05；YKL-40：几丁质酶-3样蛋白1；NF-κB：核转录因子κB

2.3 随访结果

氯吡格雷组主要心血管事件发生率及不良反应发生率稍低于阿司匹林组，但组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

随着药物洗脱支架的广泛应用，PCI的指征进一步得到拓宽，疗效也得到了有效保证，但介入技术自身的特点和患者局部的病理生理特点决定了无论何种介入技术，围术期抗血小板治疗仍是不可或缺的环节[7]。有学者研究发现，抗血小板药物可使冠状动脉成形术后血管事件发生率降低50%以上[8]，故目前PCI围术期抗血小板治疗已成为保证治疗效果、降低并发症风险的重要手段。

阿司匹林是最常用的抗血小板药物，该药可通过乙酰化COX-1 530位的丝氨酸，使其失活从而抑制血栓素A2生成，发挥抑制血小板聚集作用。但近年来多数研究均表明，阿司匹林对COX-1的抑制是一个不可逆的过程，故长期应用阿司匹林在降低血栓事件发生率的同时，可能增加患者出血风险[9]。作为一种ADP受体拮抗剂，氯吡格雷可竞争性结合ADP P2Y12受体，阻断血小板与纤维蛋白原的结合过程，发挥抗血小板作用。且刘先仕等[10]指出，氯吡格雷导致肝功能异常、粒细胞减少及血小板减少风险较低，安全性亦值得肯定。本研究结果显示，氯吡格雷组患者临床总有效率达到了90.8%，显著优于阿司匹林组，与Thukkani等[11]研究结果相同，考虑与氯吡格雷更强的抗血小板作用有关。与此同时，氯吡格雷并未增加患者消化道出血、血小板减少、白细胞减少等不良反应发生率，体现了其良好的安全性及确切的疗效。

合并糖尿病的冠心病患者，其机体胰岛素抵抗往往导致机体抗氧化能力下降，内皮细胞的损伤进一步减慢了动脉壁胆固醇代谢，导致血脂水平升高、冠心病进展[12]。在本次研究中，两组患者治疗前血脂水平均超出正常范围，表明老年冠心病合并糖尿病患者存在一定程度的脂代谢异常状态。Siller-Matula等[13]研究发现，氯吡格雷在改善机体凝血及纤溶系统功能的同时，能够减轻继发性脂质代谢紊乱状态，从而促进损伤血管内皮细胞的自我修复，在降低患者PCI术后心血管不良事件发生率方面具有显著作用。但本研究结果示，虽然氯吡格雷组患者术后1年内主要心血管不良事件发生率略低于阿司匹林组，但组间比较差异无统计学意义，考虑与本研究样本量偏小、随访事件有限有关，这也是此次研究的局限性所在，因此，在今后的研究中，应采用多中心、大样本、长期随访方案，进一步明确氯吡格雷对老年冠心病合并糖尿病患者远期预后的影响。

最新研究表明，YKL-40与冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块的形成与发展具有密切关联，其可参与单核细胞向载脂巨噬细胞的分化过程，促进斑块进展与稳定性下降[14]。同时，NF-κB在激活各类炎症反应、放大炎症信号、诱导粥样斑块生成方面的作用也已得到大量研究证实[15-19]。在本次研究中，两组患者治疗前血浆YKL-40水平及NF-κB活性均处于较高水平，表明患者粥样硬化斑块处于快速进展过程，经PCI术及围术期抗血小板药物治疗后，其血浆YKL-40水平及NF-κB活性均有所下降，说明上述治疗措施在改善冠脉狭窄程度方面发挥了积极作用。氯吡格雷组患者血浆YKL-40水平及NF-κB活性下降更为明显，提示氯吡格雷不仅可发挥抗血小板聚集功能，可能还具有清除冠脉粥样硬化斑块作用，关于其具体机制有待进一步深入研究。

综上所述，氯吡格雷能够显著降低老年冠心病合并糖尿病患者PCI术后YKL-40水平及NF-κB活性，在延缓冠心病的发生与发展、促进患者预后质量的改善方面均具有积极意义，其良好的安全性及确切的治疗效果值得肯定。

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（收稿日期：2015-11-15 本文编辑：赵鲁枫）