2型糖尿病患者下肢血管病变与血纤维蛋白原的关系

黄晓敏 向薇 吴伟琼

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者下肢血管病变（PAD）与血纤维蛋白原（FIB）的关系。 方法 选择2012年1月～2013年6月于惠州市中心人民医院内分泌科住院治疗的214例2型糖尿病患者，按彩色多普勒超声检查结果，分为2型糖尿病合并PAD组（PAD组，144例）及无PAD的2型糖尿病组（T2DM组，70例），另选取60例健康人为对照组。分别记录其年龄、性别、糖尿病病程、高血压病史、吸烟史、血压、体重指数（BMI），测定其空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、FIB，比较三组间临床、生化指标及FIB的差异，采用Logistic回归分析筛查2型糖尿病患者PAD危险因素。 结果 ①PAD组及T2DM组BMI、收缩压（SBP）、HbA1c、FPG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；PAD组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；PAD组糖尿病病程、HbA1c、FPG、TC、LDL-C水平均高于T2DM组，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。②PAD组FIB水平高于T2DM组及对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）；T2DM组FIB水平高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。③经Logistic回归分析显示，2型糖尿病患者PAD危险因素有：HbA1c、FIB、糖尿病病程（OR = 1.729、1.471、1.097，P < 0.05）。 结论 血FIB升高与2型糖尿病PAD的发生密切相关，可能是2型糖尿病患者并发PAD的危险因素之一。

[关键词] 2型糖尿病；下肢血管病变；纤维蛋白原

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（c）-0100-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the serum fibrinogen （FIB） and the peripheral artery diseases （PAD） in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods From January 2012 to June 2013， in Department of Endocrinology， Huizhou Central People's Hospital， 214 patients with type 2 diabetes mellitus were selected. The 214 cases were divided into 2 groups according to the peripheral artery color Doppler ultrasonography： type 2 diabets with PAD group （PAD group， 144 cases） and type 2 diabetes without PAD group （T2DM group， 70 cases）， and 60 healthy people were selected as control group. The clinical data， including age， gender， duration of diabetes， history of hypertension， smoking history， blood pressure， body mass index （BMI） were collected， and the laboratory data， including fasting blood glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， serum lipids， FIB were assayed， the figures of the three groups were compared. Logistic regression analysis was conducted to identify the risk factors for PAD in patients with type 2 diabetes mellitus. Results ①The levels of BMI， systolic blood press （SBP）， HbA1c， FPG， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） in PAD group and T2DM group were significantly higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. The level of high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） in PAD group was significantly lower than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.01）. The levels of duration of diabetes， HbA1c， FPG， TC， LDL-C in PAD group were significantly higher than those in T2DM group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. ②The FIB level in PAD group was significantly higher than that in T2DM group and control group， the difference was statistically significant （P < 0.01）. The FIB level in T2DM group was significantly higher than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. ③Logistic regression analysis showed that HbA1c， FIB， duration of diabetes were risk factors for PAD in patients with type 2 diabetes mellitus （OR = 1.729， 1.471， 1.097， P < 0.05）. Conclusion Increased level of serum FIB may be closely related to PAD， and it seems to be one of the risk factors for PAD in patients with type 2 diabetes mellitus.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Peripheral artery diseases； Fibrinogen

下肢血管病变（peripheral artery diseases，PAD）是2型糖尿病患者常见的大血管并发症，是导致2型糖尿病患者残疾乃至死亡的主要原因之一。2型糖尿病患者与非糖尿患者群相比，PAD的发病率明显增高[1]，国外资料显示，85%的糖尿病截肢患者由PAD导致[2]。糖尿病患者长期持续的血糖升高可损害血管内皮细胞，导致患者凝血功能紊乱及慢性炎性反应。研究发现，纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）可以反映人体内的凝血情况和炎症水平，又参与动脉粥样硬化的发生，其在糖尿病大血管病变的作用逐渐得到人们的重视[3]。本研究观察了惠州市中心人民医院（以下简称“我院”）2型糖尿病合并PAD患者的FIB水平及无PAD的2型糖尿病患者的FIB水平，旨在探讨FIB与2型糖尿病患者PAD的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

按1999年WHO糖尿病诊断标准，选取我院内分泌科2012年1月～2013年6月住院治疗的2型糖尿病患者共214例，男137例，女77例；年龄33岁～82岁，平均（62.80±10.71）岁。根据下肢血管彩色多普勒超声检查结果将入选2型糖尿病患者分为两组：2型糖尿病合并PAD患者（PAD组）144例，男95例，女49例，平均年龄（63.55±11.49）岁；无合并PAD的2型糖尿病患者（T2DM组）70例，男42例，女28例，平均年龄（62.24±8.78）岁。另外，选择同期于我院体检中心体检的60例健康人為对照组，男33例，女27例，平均年龄（61.65±12.28）岁。排除糖尿病酮症酸中毒患者；严重感染；心、肝、肾等重要脏器功能不全患者；急性脑卒中患者；服用影响凝血功能的药物患者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 记录研究对象年龄、性别、糖尿病病程、高血压病史、吸烟史、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、体重指数（BMI）。

1.2.2 实验室指标检测 入组者均于清晨抽取空腹静脉血，测定空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂[低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）]、纤维蛋白原（FIB）。FPG、LDL-C、HDL-C、TC、TG采用罗氏cobas8000生化仪测定。HbA1c采用Bio-Rad全自动糖化血红蛋白分析仪以高压液相法测定。FIB采用法国STAGO血凝仪以磁珠凝固法测定。

1.2.3 下肢血管彩色多普勒超声检查 所有受试者使用美国飞利浦HD11彩色多普勒超声仪检查双下肢动脉，探测双侧股动脉、腘动脉、胫后动脉、胫前动脉、足背动脉，测量血管内径、内膜厚度、血流峰值、血流频谱，观察有无动脉粥样斑块、狭窄。PAD诊断标准：①动脉内膜厚度≥1 mm；②动脉内膜不厚但回声增强；③斑块（单发、多发、弥漫）；④狭窄。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用方差分析两组比较采用LDS-t检验；计数资料比较采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组之间的临床资料比较

PAD组及T2DM组BMI、SBP、HbA1c、FPG、TC、LDL-C水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01），PAD组HDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。PAD组糖尿病病程、HbA1c、FPG、TC、LDL-C水平均高于T2DM组，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。三组间的年龄、性别、吸烟史、DBP、TG差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 三组之间的FIB水平比较

PAD组FIB水平为（3.82±1.06）g/L，高于T2DM组的（3.27±0.73）g/L及对照组的（2.91±0.83）g/L，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）；T2DM组FIB水平高于对照组，差异有统计学意义（P = 0.011）。单因素方差分析表明，三组间FIB水平差异有高度统计学意义（P < 0.01）。以FIB为应变量，以BMI、SBP、HbA1c、FPG、TC、LDL-C、HDL-C为协变量，进行协方差分析，三组间FIB水平差异有统计学意义（P = 0.013）。

2.3 2型糖尿病患者PAD危险因素分析结果

PAD组与T2DM组之间糖尿病病程、HbA1c、FPG、TC、LDL-C、FIB有统计学差异，与FPG相比，HbA1c可以反映长期血糖控制情况，以有、无PAD为因变量，选择糖尿病病程、HbA1c、TC、LDL-C、FIB为自变量，代入Logistic回归模型筛查危险因素。逐步多元回归分析结果显示，HbA1c、FIB、糖尿病病程为2型糖尿病患者PAD的危险因素（OR = 1.729、1.471、1.097）即HbA1c高、FIB高、糖尿病病程长的2型糖尿病患者可能更易发生PAD。见表2。

3 讨论

PAD是2型糖尿病患者常见的大血管并发症，随着人口老龄化及2型糖尿病发病率的升高，2型糖尿病PAD的发病率逐渐升高。2型糖尿病患者PAD可进一步发展至下肢动脉硬化闭塞症或糖尿病足，严重者可导致坏疽、截肢，是临床治疗上的难点，因此早期诊治尤为重要。

2型糖尿病PAD的机制尚不完全明确，强化血糖控制可以减少糖尿病微血管并发症的发生率，但对糖尿病大血管并发症的影响无统计学差异[4-5]，提示除高血糖外，尚有其他机制参与糖尿病大血管并发症的发生[6]。目前研究的热点之一是炎性反应在2型糖尿病及其大血管病变发生中的作用[7]。

FIB是血栓形成的前体物质，是人体重要的凝血因子，可促进血栓形成；同时FIB亦是一种炎症标志物，是由肝脏受白介素-6刺激产生的急性期反应蛋白，参与人体的炎性反应[8]。研究表明，血液中的FIB水平可反映人体炎症情况，通过导致内皮细胞功能紊乱、促进血管平滑肌细胞分泌C反应蛋白等多种机制促进动脉粥样硬化和血栓形成[9]，因此，FIB被认为是周围血管疾病的标志物[10]，FIB升高是动脉粥样硬化的危险因素之一。

本研究结果显示，PAD组FIB水平高于T2DM组及对照组（P < 0.01），T2DM组FIB水平高于对照组（P < 0.05）。调整协同因素后，三组间FIB水平差异有统计学意义（P < 0.05），与熊微等[11]研究结果一致。可能的机制是2型糖尿病患者体内存在胰岛素抵抗[12]，血纤溶酶原激活物抑制剂增加，从而使血中FIB降解减少，导致血FIB水平升高，而FIB持续进一步升高可能导致下肢血管病变[8]。

本研究中采用Logistic回归分析筛查2型糖尿病患者PAD的危险因素，FIB进入回归方程，OR为1.471（P = 0.004），提示FIB升高是2型糖尿病患者PAD的危险因素之一，与2型糖尿病PAD的发生密切相关，与刘萍等[13]研究结果一致，国外Bosevski等[14]研究亦表明FIB与2型糖尿病患者PAD发生及发展有明显相关性。研究发现，2型糖尿病PAD动脉粥样硬化斑块的病理改变除胆固醇、低密度脂蛋白等沉积外，尚有炎症细胞浸润、FIB及其降解产物的沉积[15-18]。FIB在2型糖尿病PAD中的作用机制可能为[19-22]：①FIB与血管内皮细胞上的細胞间黏附分子-1结合，使血管内皮通透性增加，并促进白细胞黏附与聚集于受损的血管内皮处；②刺激血管中膜的平滑肌细胞迁移至血管内膜并增殖；③FIB及其降解产物促进血管平滑肌细胞分泌C反应蛋白，促进动脉粥样硬化的形成；④FIB促进血小板聚集；⑤FIB代谢产物直接沉积于血管壁。2型糖尿病患者血FIB水平升高，通过以上机制促进动脉粥样硬化的形成及发展，进而导致2型糖尿病PAD的发生。

综上所述，FIB升高可能是2型糖尿病患者并发PAD的危险因素之一，对于2型糖尿病患者应加强FIB监测，争取早期发现PAD，早期治疗。但尚需大样本、前瞻性研究进一步证实。

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（收稿日期：2015-12-16 本文编辑：苏 畅）