MTHFR C677T基因多态性与深静脉血栓危险性Meta分析

宋秀婷，齐文彦，王　颖，乔丹丹，胡　莹



·预防医学·

MTHFR C677T基因多态性与深静脉血栓危险性Meta分析

宋秀婷1,2，齐文彦1，王颖1，乔丹丹1，胡莹2,3

目的探讨不同种族群体MTHFR-C677T多态性与深静脉栓塞危险性的相关性。方法检索关于MTHFR-C677T多态性与深静脉栓塞危险性研究的文献，把研究对象分为高加索人群和亚洲人群，以病例组与对照组比值比为效应指标，应用Stata 11.0计算两种人群的合并OR值及显著性P值。结果纳入文献研究39篇，其中高加索人群20篇；亚洲人群研究19篇。MTHFR C677T基因多态性和深静脉栓塞危险性有相关性，计算隐性模式高加索人群合并OR值为0.453，P值为0.0，异质性检测P值为0.0。加性模式亚洲人合并OR值为1.421，P值为0.0，异质性P值为0.0；显性模式亚洲人合并OR值为1.475，P值为0.001，异质性P值为0.0；隐性模式亚洲人合并OR值为1.475，P值为0.0，异质性P值为0.0；除显性模式下亚洲人群有发表偏倚外，其他模式两种人群均无发表偏倚。结论MTHFR C677T基因多态性与深静脉栓塞危险性在高加索人群、亚洲人群均有相关性。

深静脉栓塞；亚甲基四氢叶酸还原酶；基因多态性；Meta分析

静脉栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PE)和深静脉血栓症(deep venous thrombosis,DVT)，它们是同一种疾病的两种不同表现形式[1]。目前在心脑血管疾病中成为第三大病因。静脉血栓栓塞症是复杂的多因子疾病，基因突变在静脉血栓栓塞症的发病中有不可忽视的作用，但是基因突变具有较高人种和区域特征，不同地区患者具有较大差异。因此，探讨静脉血栓栓塞症的基因突变，为静脉血栓栓塞症预防、治疗提供依据是今后血管疾病重要研究方向之一[2]。

亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydro-folate reductase,MTHFR)在同型半胱氨酸代谢过程中起到关键作用，能将N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原为N5-甲基四氢叶酸，后者能够维持血浆中同型半胱氨酸(Hcy)正常值，一旦MTHFR活性降低导致同型半胱氨酸甲基化障碍，造成高同型半胱氨酸血症。其可破坏血管内皮和改变血小板功能和血液凝固状态，从而参与深静脉血栓形成的发病过程。MTHFR基因在677位由碱基胞嘧啶(C)突变为胸腺嘧啶(T)，使氨基酸发生错译，造成MTHFR活性下降，引起同型半胱氨酸水平升高。

近几年国内外关于MTHFR基因多态性与静脉血栓栓塞症危险性Meta分析较多。但他们的结论不一，有的甚至相反。于海东等[2]报道TT基因型分布在VTE组明显高于对照组，由此其认为TT基因型在深静脉栓塞中可能是一个遗传风险因子。与高加索人群或者非洲美国人群相比，Gohil等[3]发现MTHFR/C677T在中国人群VTE中是一个显著的危险因子，表明MTHFR C677T多态性与VTE危险性具有相关性。然而有国外学者实验表明MTHFR基因C677T突变不是静脉血栓栓塞症的独立危险因子，没有相关性。国外学者实验表明MTHFR基因C677T突变不是静脉血栓栓塞症的独立危险因子[4-5]。造成结论不一的原因，可能是研究人群种族和地域分布差异、样本量大小不同、研究方法不一致[6]。作者全面搜索文献进行Meta分析，以期发现MTHFR-C677T多态性与深静脉栓塞危险性的相关性，为静脉血栓栓塞症的预防、治疗提供理论依据。

1　材料和方法

1.1资料来源本研究采用的检索策略为：外文数据库中确定“MTHFR C677T”、“5,10-methylenetetrahydrofolate reductase”、“VTE”、“deep venous thrombosis”、 “pulmonary embolism”、“PE”为关键词，在PUBMED、Ovid、Embase、Web of science、Cochrane database、Medline、Elsevier进行检索；中文数据库中确定“亚甲基四氢叶酸还原酶”、“MTHFR”、“5,10-methylenetetrahydrofolate reductase”、“深静脉栓塞”、“肺栓塞”、“肺动脉栓塞”为关键词，在中国知网数据库、万方数据库、中国生物医学数据库进行检索。对所有检索文献中提供的参考文献进行二次检索，相关综述、文章和会议的摘要均被检索，以期发现可能的合格研究，重复检索的研究，比对后作为同一研究对待。以上检索策略的制定和检索文献工作由两位研究者独立完成，文献检索截止日期为2015年6月。

1.2文献纳入标准合格的研究必须满足以下标准：①MTHFR C677T基因多态性和深静脉栓塞(包括肺动脉栓塞)且排除病例组的病人应排除视网膜深静脉栓塞，门静脉栓塞和中央静脉栓塞，同时排除外科手术后导致的深静脉栓塞或肺栓塞；②具有病例对照组的设计；③原始研究具有样本量大小、等位基因的分布、其他明确的比值比(the odds ratio,OR)以及95%置信区间(95% confidence interval,95%CI)；④对照组应是健康者或者没有栓塞疾病的病人、基因相关栓塞疾病的对照组人群不同基因分布应该符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。

1.3提取汇总数据两位研究者各自按照以下要求提取汇总数据：①基本信息：文献第一作者、文献发表的年份、研究对象种族和国籍、研究对象的性别和年龄范围；②研究内容信息：病例对照组各组人数和各组的等位基因、基因型分布情况，最后按照Meta分析的要求整理原始文献并摘录数据，对各研究对照组的基因分布进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验。

1.4统计学方法对各人群的研究进行异质性检验，如果P<0.05，则认为异质性显著；如果P>0.05，则认为异质性不显著。各研究结果间无异质性，则采用Mantel-Haenszel固定效应模型进行数据合并，计算合并OR及95%CI；若结果间存在异质性，则选用Dersimonian-Laird随机效应模型计算。MTHFR C677T 多态性和深静脉栓塞危险性用合并比值比和95%CI来评估，合并比值各组加性基因型、显性基因型、隐性基因型来计算。去除样本量最大的研究进行敏感性分析，采用Egger法和Begg法对发表结果是否偏倚进行评估。以上分析均通过统计分析软件Stata11.0版进行。

2　结果

2.1研究类型MTHFR-C677T多态性与深静脉栓塞危险性的Meta分析，共39篇文献按照纳入标准进入Meta分析，包含9 005例的病例组和13 229例的对照组，其中高加索人群研究纳入病例组6 475例，对照组4 421例；亚洲人群研究纳入病例组2 530例，对照组8 008例。按照纳入标准的文献的特征和深静脉栓塞MTHFR C677T基因多态性的频率分布各自总结在表1和表2，共19篇亚洲人群和20篇高加索人群，所有案例的病因都从诊断学上得到确认，对照组主要按照性别、年龄和病例组进行匹配。对照组基因多态性符合Hardy-Weinberg平衡。

2.2异质性检测表3显示3种遗传模式分析中异质性检验结果。高加索人群、亚洲人群中，均未见异质性。

表1　Meta分析文献的基本信息

(续表)

编号作者年份国家种族15Bezemer[20]2007荷兰高加索人种16Lizbeth[21]2006德国高加索人种17于东海[2]2006中国亚洲人种18郑红[22]2006中国亚洲人种19Almawi[23]2005美国高加索人种20周玉斌[24]2003中国亚洲人种21叶艳平[25]2004中国亚洲人种22王美堂[26]2004中国亚洲人种23Lu[27]2002中国亚洲人种24Miranda[28]2002荷兰高加索人种25Zalavras[29]2002希腊高加索人种26Gertrud[30]2002美国高加索人种27贺颖[31]2002中国亚洲人种28郭辰虹[32]2002中国亚洲人种29Maria[33]2001阿根廷高加索人种30Morelli[4]2001巴西高加索人种31NAOMI[34]2001美国高加索人种32Ray[35]2001加拿大高加索人种33HsuTS[36]2001中国亚洲人种34Gerald[37]2000澳大利亚高加索人种35Phillip[38]2000加拿大高加索人种36Hsu[39]2000中国亚洲人种37Toydemir[40]2000土耳其高加索人种38Koch[41]1999德国高加索人种39Martine[42]1999法国高加索人种

表2　Meta分析MTFHR C677T在病例组和对照组深静脉血栓危险的基因多态性分布

(续表)

编号作者年份分组实验组对照组实验组对照组CCCTTTCCCTTT哈—温平衡7Ben201226197206020600.7818Kupeli2011809749247492470.1459周为民20101011204226334226330.00010He200963751527211527210.92911OZMEN2009309016131161310.51612林寿榕200910310666316663160.10113Spiroski200863802033102033100.67914胡新华200863751527211527210.92915Bezemer2007437548562044189112044189110.39016Lizbeth20061201333158313158310.14817于东海20061032501857281857280.79818郑红20061031061857281857280.70819Almawi20051986978077418077410.02520周玉斌20057310993628936280.86221叶艳平200492922836282836280.00322王美堂200458581328171328170.24423Lu2002901431842301842300.35724Miranda20021714616790146790140.57925Zalavras20021763007082247082240.04926Gertrud2002133246446236446230.71027贺颖20021031061857281857280.70828郭辰虹2002638042633426330.36529Maria20011381444077214077210.54130Morelli200110110044389443890.06731NAOMI20011373295863165863160.50932Ray20011291294961197244130.11833HsuTS20018310448287482870.69734Gerald20001552986773156773150.55135PHILLIP200065642528122528120.25936Hsu20001071071004071004070.84337Toydemir20006010032226322260.25538Koch19991413456662136662130.00739Martine19992053989188269188260.364

表3　不同人群MTHFR C677T基同多态性与深静脉血栓危险性Meta分析结果

2.3Meta分析结果表3列出了MTHFR C677T基因多态性和深静脉栓塞危险性的结果，从表中可以看出，按照种群进行分层分析，发现在隐性模式中，高加索人群MTHFR C677T基因多态性和深静脉栓塞危险性有相关性，其结果如下：隐性基因型分析中，高加索人合并比值比(pool OR)为0.453，95%CI为0.397～0.518，P值为0.0，有相关性；在亚洲人群中，显示加性基因模式、显性基因模式、隐性基因模式与深静脉栓塞危险性有相关性，结果分别为加性模式亚洲人合并比值比(pool OR)为1.421，95%CI为1.177～1.716，P值为0.0；显性模式亚洲人合并比值比(pool OR)为1.475，95%CI为1.165～1.868，P值为0.001；隐性模式亚洲人合并比值比(pool OR)为1.475，95%CI为1.279～1.702，P值为0.00。

2.4发表偏倚在加性和隐性模式中，没有发现高加索人群和亚洲人群关于MTHFR C677T基因多态性和深静脉栓塞危险性的发表偏倚，漏斗图的形状对称性分布说明无发表偏倚；但在显性模式中，发现亚洲人群具有发表偏倚，而高加索人群无发表偏倚。

3　讨论

VTE是一种复杂的多步骤、多个基因及基因—环境相互作用的疾病[43]。MTHFR基因在VTE中起到关键的作用，尤其是MTHFR 677位碱基C被T置换，导致原本编码丙氨酸突变为缬氨酸，使MTHFR编码的酶活性下降，导致同型半胱氨酸水平升高，最终可能发展为深静脉栓塞形成。Meta分析能将同一研究不同结果进行综合，在统计学上解决原始结果不稳定的问题，增加统计效力，改善研究估值[44-45]。本次研究中共选择39篇合格文献纳入Meta分析，其中包含9 005例的病例组和13 229例的对照组，此次研究纳入大量研究对象且文献来源范围较广，除Ben[12]和Ozmen[16]等的研究，大部分研究至少包含50例已确诊深静脉栓塞症或者肺栓塞。因收集的信息不足，作者只对人群进行分层，未查看性别、年龄等分层与MTHFR C677T多态性与深静脉栓塞症危险性的相关性。作者的结果显示MTHFR C677T多态性与深静脉栓塞危险性有相关性，且是在排除视网膜深静脉栓塞、门静脉栓塞和中央静脉栓塞，同时排除外科手术后导致的深静脉栓塞或肺栓塞的情况下。

异质性问题是Meta分析中最值得关注的问题，也是解决异质性原因的最重要目标。研究发现3种模型均没有异质性，说明选择的文献质量高，对于原始文献采取研究方法、研究对象来源、基因分型等具有很好的统一性，是此次Meta分析未检出异质性的主要因素。

结果显示MTHFR C677T多态性与深静脉栓塞症危险性有相关性，对于高加索人群分析，运用随机效应模式计算显性基因型合并OR值为0.453(95%CI：0.397～0.518)；在亚洲人群中，采用随机效应模式计算得到加性基因模式合并OR值为1.421(95%CI：1.177～1.716)，显性基因模式合并OR值为1.475，(95%CI：1.165～1.868)、隐性基因模式合并OR值为1.475(95%CI：1.279～1.702)。Gohil等[3]发现MTHFR C677T多态性在隐性模型对于VTE是一个重要危险因子，虽然其Meta分析只包含10篇合格文献，结果与其一致，且结果更加稳定。Den Heijer等[46]Meta分析认为，TT纯合子基因型在高加索人群VTE危险性中较CC基因型更有相关性。而结果表明除MTHFR C677T显性基因型有相关性外，并未发现其他基因模型有相关性。

采用漏斗图图形及Egger法对发表偏倚进行评价，除发现亚洲人群在显性模式下具有发表偏倚，未见其他模型有发表偏倚。显性模式下亚洲人群的发表偏倚产生的主要原因，作者认为是原始文献中阳性结果更易于发表，而阴性结果较阳性结果较难发表，且此次研究中作者搜索中文和英文文献库，在接下来的研究中应全面搜集相关文献，以减少发表偏倚。

MTHFR基因C677T突变能导致同型半胱氨酸血症，高同型半胱氨酸血症在白种人和中国台湾人中已被证实是静脉血栓形成的独立危险因素[24]。但有研究认为MTHFR基因的3个位点突变包括C677T导致亚甲基四氢叶酸还原酶改变不是VTE的危险因素[35]。Brattstrom等[47]Meta分析认为MTHFR C677T纯合子和血管疾病没有相关性。Zhang等[43]认为MTHFR C677T在中国人群中与VTE危险性有相关性。不同研究结果不一致可能跟地区、人种、环境相关。MTHFR基因C677T多态性导致深静脉栓塞症其中还有很多过程，任何一个过程变化都会产生影响。所以此次Meta分析提供了一个统计学的证据，应用于临床还需进一步研究。

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Association between MTHFR C677T Polymorphism and Venous Thromboembolism Risk:A Meta-analysis Study

SONG Xiu-ting1,QI Wen-yan,WANG Yin1,QIAO Dan-dan1,HU Yin2,3

(1.Department of Clinical Laboratory,Kunming 650101,China; 2.Department of Respiratory Diseases,Kunming 650101,China; 3.Yunnan Molecular diagnostics Research Center; Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,China)

ObjectiveTo discuss the relationship between MTHFR C677T polymorphism and deep vein thrombosis risk in the different ethnic groups.MethodsAll relevant studies were searched about MTHFR C677T polymorphism and the risk of DVT.Populations were divided into Caucasian population and Asian population,and the odds of case group and control group were acted as effect index.ORs and significant P value of populations were calculated by Stata 11.0 software .Results39 case-control studies were included in this analysis,20 studies in Caucasian population,and 19 studies in Asian.The association was found between of MTHFR C677T polymorphism and the dangers of deep vein thrombosis by calculating crude odds ratios with significant P value.The pooled ORs in Caucasian population was 0.453 with recessive model,P value was 0.0 and heterogeneity P value were 0.0; The ORs in Asian population was 1.421 with additive model,P value was 0.0 and heterogeneity P value were 0.0.Dominant model in Asian population ORs was 1.475,P value was 0.001 and heterogeneity P value was 0.0.Recessive model in Asian population ORs was 1.475，P value was 0.0 and heterogeneity P value was 0.0.Except Asian population in dominant model had publication bias,there was no publication bias in the other model of Caucasian and Asian population.ConclusionThe meta-analysis support the association between MTHFR C677T polymorphism and venous thromboembolism risk in Caucasia population and Asian population.

venous thromboembolism；methylenetetrahydro folate reductase；gene polymorphism；meta-analysis

1672-688X(2016)03-0209-07DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.03.015

云南省卫生科技计划项目(2016NS246)

2016-03-24

1.昆明医科大学第二附属医院呼吸内科一病区，云南昆明 650101

2.云南省分子诊断研究中心，云南昆明 650101

3.昆明医科大学第二附属医院检验科，云南昆明 650101

宋秀婷(1990-)，女，湖北咸宁人，从事呼吸内科基础和临床工作。

胡莹，女，主治医师，E-mail：hy2002@126.com

Q754;R543.6

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