惊恐障碍患者默认网络的改变

汤伟军林国珍诸索宇王志阳施慎逊邵春红

惊恐障碍患者默认网络的改变

汤伟军1#林国珍2#诸索宇3，4王志阳3，4施慎逊3，4邵春红3

目的：从脑网络的角度，研究惊恐障碍患者默认模式网络的变化，为探讨惊恐障碍的神经生物学机制提供可能的理论信息。方法：被试者包括20名首发、未用药的惊恐障碍患者（PD组）和19名健康对照者（HC组）。其中，惊恐障碍患者来自复旦大学附属华山医院心理咨询门诊和上海交通大学医学院附属瑞金医院临床心理科门诊，健康对照者来自华山医院体检中心。所有被试者完成一般人口学资料收集和焦虑评估后，进行功能磁共振扫描获取静息态磁共振数据。一般人口学资料及情绪量表数据采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，fMRI数据使用SPM8软件进行分析。结果：全部患者组和对照组被试者均完成一般人口学资料采集和情绪量表评估。由于头动，患者组3例和对照组2例的功能磁共振数据被剔除。两组被试者的年龄、受教育年限及性别构成比差异，均未见统计学意义（P＞0.05）；与HC组相比，PD组患者的焦虑量表和抑郁量表的评分明显高于HC组（t =29.95，P=0.000； t =9.037，P=0.000）。静息态功能磁共振结果显示，与HC组相比，PD组患者默认模式网络中的前扣带回（ACC）与左侧楔前叶、左侧角回和左内侧额叶后部皮质之间的功能连接增高，ACC与左侧眶中回的功能连接减弱。结论：惊恐障碍改变了默认模式网络（DMN）的功能连接，可能因此促进惊恐障碍患者恐惧环路的形成。

惊恐障碍；静息态；功能磁共振；默认模式网络；功能连接

【Key words】Panic disorder； Resting-state；Functional magnetic resonance imaging， fMRI；Default mode network，DMN；Functional connectivity （FC）

惊恐障碍（panic disorder， PD）是焦虑障碍的一种急性发作类型。以反复、突如其来的惊恐发作为特征，主要表现为心慌、胸闷、呼吸困难、出汗、震颤、头昏、麻木等明显的躯体症状.患者极端恐惧，感觉要死去或失控。通常起病急骤，终止也迅速，一般仅持续数分钟，很少超过1h，但相关各项医学检查却均未发现有临床意义的异常［1］。目前发病机制尚不清晰。由于静息态功能磁共振技术无需患者完成任务，简单、方便，为活体探讨PD的神经生物学机制提供了可能［2-4］。本文拟对首发、未用药惊恐障碍患者，在静息状态下进行静息态磁共振扫描，初步探讨默认模式网络（default mode network， DMN）在患者与正常对照者之间的差异。

方 法

1. 被试者选择

由两名主治及以上的精神科医生应用《美国精神疾病诊断与统计手册第四版（DSM-IV）》进行临床诊断［5］。被试者来自2012年5月到2014年12月在复旦大学附属华山医院华山医院心理咨询门诊和上海交通大学医学院附属瑞金医院临床心理科门诊。PD组20例（12男，8女性）， 健康对照19例来自复旦大学附属华山医院体检中心 （10男，9女性）。本研究经复旦大学附属华山医院伦理委员会审核批准。

1.1惊恐障碍患者组（PD组）入组标准：①符合惊恐障碍的诊断标准；②年龄18～45岁；③汉族、右利手；④首次发作，从未接受过任何治疗；⑤汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥18分；⑥入组前完成心电图、胸片、血生化、甲状腺功能检查，结果均为正常；女性患者完成尿HCG检查，结果阴性；⑦自愿参加，知情同意并签署书面知情同意书。

1.2健康对照组（HC组）入组标准：①符合惊恐障碍的诊断标准；②年龄18～45岁的健康成年人；③汉族、右利手；④HAMA评分＜7分，HAMD评分＜7分；⑤入组前完成心电图、胸片、血生化、甲状腺功能检查，结果均为正常；女性被试者完成尿HCG检查，结果阴性；⑥年龄、性别与患者组匹配，自愿参加，知情同意并签署书面知情同意书。

1.3两组排除标准：受试者如有以下任意一条都将被排除：①精神发育迟滞者；②严重躯体疾病、脑器质性疾病史或脑外伤史；③不合作或不能完成本试验者；④经磁共振检查发现脑结构异常；⑤成瘾物质依赖者；⑥共病其它精神障碍；⑦带有心脏起搏器、胰岛素泵以及其它体内带有金属者；⑧妊娠或哺乳妇女。

2. 研究工具

2.1人口学资料：研究者自编姓名、年龄、婚姻状况、文化程度、入组时间、病程、既往病史等一般人口学资料调查表。

2.2DSM-IV轴I障碍：用简明国际神经精神障碍访谈（Mini International Neuropsychiatric Disease Interview， MINI）中文版，要求患者符合PD诊断标准。MINI是一个简单、有效和可靠的定式访谈工具，主要用于筛查、诊断《精神障碍诊断和统计手册第四版（DSM-IV）》和《国际精神障碍统计分类手册（ICD-10）》中的精神疾病［6］。

2.3汉密尔顿焦虑量表：汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）［7］：HAMA是精神科临床常用量表之一，可以从躯体性焦虑、精神性焦虑两类因子来反映病人的精神病理学特点及靶症状群，总分能较好地反映病情的严重程度，即病情越重，总分越高。由Hamilton于1959年编制，包括14项，采用0～4级5级评分。

2.4汉密尔顿抑郁量表：汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）［8-9］：本研究采用的是17项的版本，分为5因子结构：焦虑/躯体化；体重；认知障碍；阻滞；睡眠障碍。项目采用0～4级5级评分，量表总分能较好地反映病情的严重程度。该量表由Hamilton于1960年编制，有17项、2l项、24项3种版本，是一种他评量表。

2.5功能磁共振检查：在复旦大学附属华山医院放射科磁共振室完成。扫描设备为3.0 T磁共振成像系统（德国SIEMENS公司，型号Magnetom Verio），在标准头线圈内完成扫描。扫描时用配套的耳塞隔离环境噪声，使用泡沫垫限制头部运动，静息态功能磁共振（resting state fMRI）扫描时，要求受试者平静、闭眼，仰卧位，保持全身不动，尽量不思考。扫描参数为：TR，2000ms；TE，30ms；层厚，4mm；层数，33；FOV，256mm；Matrix，64×64；Measurements，200。

3. 数据分析

3.1行为学数据分析：采用SPSS软件（16.0版本）进行数据处理和统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数加减标准差表示，两组比较采用成组t检验方法，计数资料比较用卡方检验。P＜0.05表示差异有显著性。

3.2静息态功能磁共振数据处理过程

（1）采用SPM8软件（ http：//www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/）首先对静息态的数据进行预处理，包括时序校正、头动校正、空间标准化和空间平滑（高斯核为8 mm ×8 mm ×8 mm）。

（2）对数据进行去线性漂移和频段滤波（0.08～0.1 Hz）。

（3）采用AAL软件（http：//www.gin.cnrs. fr/AAL2）提供的模板，选取前扣带皮层（anterior cingulate cortex， ACC）作为种子区（seed），以全脑信号、脑白质信号和脑脊液信号作为协变量，计算种子区与全脑皮质之间的功能连接系数，得到默认模式网络的脑功能连接图。

（4）通过双样本t检验对PD组和正常对照组的脑功能连接图之间的差异进行检验，以未校正的P＜0.001作为阈值，得到PD患者脑默认模式网络中的与ACC连接增高及下降的区域分布图。

结 果

1.两组被试者的一般人口学资料和临床数据（见表1）

表1　PD组和HC组的一般人口学资料和临床特征

PD组共入组20例被试者，男性12例（占60.0%），女性8例（占40.0%）；年龄22～43岁，平均（37.10±6.23）岁；受教育年限9～21年，平均（13.65±3.38）年；病程3～9月，平均（5.15±1.81）月；HAMA评分18～27，平均（23.10±2.45）分；HAMD评分8～13，平均（10.40±1.76）分。HC组共入组19例被试者，男性10例（占52.6%），女性9例（占47.4%）；年龄21～41岁，平均（28.11±5.62）岁；受教育年限9～21年，平均（12.63±3.66）年；HAMA评分2～7，平均（4.42±1.31）分；HAMD评分3～8，平均（5.26±1.79）分。

表2　PD组和HC组DMN功能连接比较

图1　PD组和HC组静息态磁共振以ACC为种子区获得的DMN的比较。图中暖色是PD组较HC组与ACC功能连接增强的区域；冷色是PD组较HC组与ACC功能连接减弱的区域。

表1结果显示，卡方检验比较两组被试者的性别构成比，差异无统计学意义。独立样本t检验显示，两组被试者的年龄和受教育年限差异无统计学意义。与HC组相比，PD组的HAMA和HAMD评分明显增高，差异存在统计学意义。

2. 两组被试者静息态功能磁共振以ACC为种子区的功能连接比较（见表2和图1）

以ACC为种子区的功能连接结果显示，与HC组相比，PD组患者的前扣带回（anterior cingulate cortex， ACC）与左侧楔前叶、左侧角回和左内侧额叶后部皮质之间的功能连接增高，ACC与左侧眶中回的功能连接减弱。

讨 论

本研究对首发、未用药惊恐障碍患者的默认网络进行了初步探讨。研究结果显示，PD组与HC组相比，ACC与左侧楔前叶、左侧角回及左额叶内侧后部之间的功能连接增强，ACC与左侧眶中回的功能连接减弱。

1.PD组患者的ACC与楔前叶的功能连接增强

已被多个研究组从静息态功能连接的研究角度发现，比如Pannekoek和Shin等的研究均显示ACC与楔前叶功能连接增强［3，10］。Shin等的研究在静息态fMRI的基础上还联合了磁共振波谱技术，通过这种技术的联合，发现ACC与楔前叶功能连接的改变与ACC内的γ-氨基丁酸浓度下降相关。前扣带回是边缘系统的重要组成结构，参与许多复杂的躯体和内脏运动功能和痛反应［11］。其中，负责监测和评价外部环境的膝周ACC，与多个脑区联合共同参与对应激相关的自主反应的调节［12］。对膝周ACC电刺激可以诱发出惊恐发作样反应，如心率加快并伴有严重的焦虑［13］。楔前叶皮质（precuneus）与工作记忆和情绪处理相关的脑区，是大脑默认网络的重要组成部分［14］。 从代谢和生理机制角度来看，楔前叶被证明在DMN中起重要作用，如PET研究显示，在静息状态下楔前叶是代谢活动最大的脑区之一。楔前叶与DMN中其他结点间联系广泛，扮演信息传输“枢纽站”的角色。

因此我们推测，ACC与楔前叶功能连接增强提示，PD患者在静息状态下，楔前叶加快了从自身和周围世界收集信息，而ACC则对内脏自主神经和应激相关刺激的敏感性增强，产生交感神经系统活性升高的表现（如心悸、收缩压升高、过度换气、出汗、脸红），从而导致患者经常感知到来自体内、外环境的错误、灾难的信号。但Lai等人的研究显示，楔前叶和PCC之间的功能连接减弱，我们的研究并没有发现。

2. PD组患者的ACC与左侧角回功能连接增强

角回在威尔尼克区上方、顶-枕叶交界处，是大脑后部一个重要的联合区。若角回受损，将使单词的视觉意象与听觉意象失去联系，引起阅读障碍。病人由于在看到的物体和听到物名的声音之间失去联系，因而不能理解词语的意义，表现为听-视失语症［15］。PD患者的ACC与角回功能连接增强，可能提示PD患者的角回功能亢进，使看到事物的视觉意象和听觉意象联系增强，从而协同ACC产生交感神经活性增高的表现。

3. PD组患者的ACC与左额叶内侧后部皮质功能连接增强

左额叶内侧后部皮质主要参与自我参照加工［16］。自我参照加工是指那些与自我体验有密切关系的刺激的加工，是人们对涉及自己周围的信息进行编码、存储和提取等的加工过程。本研究结果提示，PD患者对于自我体验有密切关系的刺激加工增强，与ACC敏感性增强一同加速了PD患者的惊恐体验。

4. PD组患者ACC与左侧眶中回功能连接减弱

左侧眶中回主要参与反应抑制的认知功能［17］。反应抑制功能是指不同刺激做出快速而正确反应的能力，通常采用选择反应时来检测［18-19］。PD患者的ACC与左侧眶中回功能连接减，提示患者ACC敏感化导致交感神经活性越高，患者的反应抑制功能越减弱。这与我们既往对脑外伤后抑郁患者的反应抑制功能减退相符［20］。

可见，在静息状态下，惊恐障碍导致默认模式网络功能连接的改变。这一改变可能使患者对体内或周围环境的反应敏化，导致患者感觉危险无处不在。临床上值得进一步探讨药物或心理治疗后，患者默认网络的变化的恢复情况。从而为更好地理解惊恐障碍的发病机制提供一定的理论信息。

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Change of Default Mode Network in Patients with Panic Disorders

TANG Wei-jun1#， LIN Guo-zhen2#， ZHU Suo-yu3，4， WANG Zhi-Yang3，4，SHI Shen-xun3，4， SHAO Chun-hong3*

Purpose： To explored the changes of default mode network in patients with panic disorder （PD） and tried to provide more information for identifying the neuro-biological mechanism for panic disorder. Methods： Twenty patients with panic disorder （PD group） and 19 age and gender matched health controls （HC group） were recruited. All patients were from the out-patient departments of psychiatry department in Huashan hospital of Fudan university and of clinical psychiatry department in Ruijin hospital affiliated to Jiaotong university. HC group was from the physical examination department of Huashan hospital. All participants were screened by mini international neuropsychiatric disease interview （MINI）. Patients who met DSM-IV diagnostic criteria for PD without comorbidity， aged 18-45 years old， first episode， drug naïve were enrolled. All participants were evaluated with Hamilton anxiety rating scale（HAMA） and Hamilton depression rating scale（HAMD）.The above assessment and evaluation were implemented by twoprofessional psychiatrists. After completion of MRI scans for all subjects， the unqualified data due to head movement and other factors were excluded. SPSS16.0 was used to analyze the demographic data and emotional evaluation. Seedbased functional connectivity analyses of anterior cingulate cortex （ACC） were processed by SPM8. Results： All participants finished the emotional evaluation. The functional data of 3 participants were moved out of the analysis due to head movement. The result demonstrated that the total scores of HAMA and HAMD were much higher in PD group than that in HC group （t=29.95， P=0.000； t=9.037，P=0.000 respectively）. There was no statistical difference in age， gender and education between these two groups （P＞0.05）. The functional connectivity was strengthened between ACC and left precuneus， left angular gyrus and left posterior medial frontal cortex. The result also demonstrated that the functional connectivity was weaker between ACC and left middle orbital gyrus. Conclusion： Panic disorder changed the functional connectivity of DMN， which might facilitate the developing of fear circuitry.

R445.2

A

1006-5741（2016）-04-0307-06

2016.01.29 ；修回时间：2016.06.01）

中国医学计算机成像杂志，2016，22：307-312

1 复旦大学附属华山医院放射科

2交通大学附属瑞金医院临床心理科

3 复旦大学附属华山医院精神医学科

4 交通大学附属上海市精神卫生中心

通信地址：上海市乌鲁木齐中路12号，上海 200040

邵春红 （电子邮箱：chunhongshao@fudan.edu.cn）

# 汤伟军和林国珍为共同第一作者

上海市卫生局课题 No. 20114358；国家自然科学基金青年基金

No. 81201033；复旦大学人才培养项目 No. JJF151057

Chin Comput Med Imag，2016，22：307-312

1 Department of Radiology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai，P.R.C.

2 Department of Clinical Psychology， Ruijin Hospital，Jiaotong University，Shanghai.

3 Department of Psychiatry， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai.

4 Shanghai Mental Health Center， Jiaotong University， Shanghai.

# TANG Wei-jun and LIN Guo-zhen contributed equally to the work.

Address: 12 Wulumuqi Road （middle）， Shanghai 200040， P.R.C.

Address Correspondence to SHAO Chun-hong （E-mail: chunhongshao@ fudan.edu.cn）

Foundation items: 1. Shanghai Health Bureau Foundation. No. 20114358

2. Natural Science Foundation of China No. 81201033

3. Fudan University Training Program. No. JJF151057