抗埃博拉病毒药物法匹拉韦及其衍生物pKb值预测

李 余，裴诗恩，乔骏驰，彭自珍，苏凌峰, 刘喜灵, 陈晗剑，钟爱国*



抗埃博拉病毒药物法匹拉韦及其衍生物pb值预测

李 余，裴诗恩，乔骏驰，彭自珍，苏凌峰, 刘喜灵, 陈晗剑，钟爱国*

（台州学院，浙江 台州 318000）

运用密度泛函理论（DFT B3LYP）和6-31+G（d,p）基组，优化了20种法匹拉韦衍生物的分子结构，分别得到羰基氧的Mulliken、NBO和ESP电荷值， 发现其Mulliken电荷值与用ACD Lab6.0预测出来的pb值相关性最好，相关系数达0.976；计算了法匹拉韦及其11种衍生物的Mulliken电荷值，带入相关线性方程，发现所得结果与ACD Lab6.0预测结果十分接近，最大误差绝对值仅为0.08，由此也得知法匹拉韦发挥其药理毒理作用可能的部位在羰基氧上。

密度泛函理论；法匹拉韦；Mulliken电荷；NBO电荷；pb值

自2014年西非爆发埃博拉疫情以来，其传播速率和致死率令人咋舌，已导致上万人感染以及上千人死亡，目前没有针对埃博拉的特效药。法匹拉韦（favipiravir，商品名为ANIGAN），化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化学有限公司研制的新型RNA依赖的RNA聚合酶抑制类广谱抗病毒药，2014年3月在日本批准上市[1-3]。法匹拉韦和其他抗病毒药物的作用机理不同，它主要通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒繁殖。在2014年抗击埃博拉病毒疫情的战役中，法匹拉韦作为明星药物在治疗埃博拉患者中取得良好的效果。分子酸碱度pb值是药物分子的一个基本物化性质，其对人体的药物吸收程度有重要影响。通常它的值可以通过实验来测定，但实验测定方法会有一定的局限性，在实际使用中，由于分子受稳定性等诸多因素的制约，使从实验上很难准确测定一些分子的pb值，尤其是像法匹拉韦这些最新出现的药物。因此从理论和计算上寻找有效和可靠的预测酸碱性的方法成为目前十分活跃的课题[4-6]。

采用量子化学的方法，利用计算机和高斯软件对法匹拉韦及其衍生物的pb进行预测。本文基于密度泛函理论的B3LYP法在6-31+G（d,p）水平下对取代法匹拉韦分子进行结构全优化，将优化得到的量子化学参数和ACD Lab 6.0预测pb值建立线性回归模型，选择相关性最好的回归方程，用其预测法匹拉韦及其衍生物的pb值（图1），这对于了解法匹拉韦及其衍生物的药理及毒理性质和新药研发有及其重要的意义[7,8]。

1 计算方法

利用PC机及其软件Gauss View 5.0.9 、Gaussian 09W、Origin 7.5、ACD-Labs 6.0、Chemdraw 8.0等软件）; 利用Gaussion 09 W软件包，构建20个用ACD-Lab 6.0预测得到pb的法匹拉韦衍生物的分子结构模型，然后用Gaussion View 5.09软件在DFT/B3LYP/6-31+G（d,p），POP=(nbo, chelpg, Hirshfeld)水平和条件下，对20种法匹拉韦衍生物进行结构优化，计算得到相应的量化参数，记录11-O的Milliken电荷值和自然原子电荷轨道（NBO）值以及静电势电荷（ESP）; 用Milliken、NBO和ESP电荷值（横坐标）分别对ACD Lab 6.0预测得到的pb（纵坐标）用Origin7.5作图，得到四个线性回归方程，得出相关系数，并比较各相关系数的大小，值越接近1或-1，则相关性就越好，反之，相关性就越差。筛选出R值较大的线性方程作为预测方程。选取10种未知pb的法匹拉韦衍生物，用该量化方程计算其pb值，并与目前最流行的ACD Lab 6.0软件直接计算的得到的pb比较，验证密度泛函理论方法预测法匹拉韦衍生物pb值的准确性（图1）。

图 1 法匹拉韦衍生物的结构及编号

2 结果和讨论

本实验中，模拟所得的20种未知pb值的法匹拉韦衍生物的羰基氧上的Mulliken、NBO和ESP电荷值以及相对应的由ACD Lab6.0软件预测得知的pb如表1所示。

表1 20种法匹拉韦衍生物羰基氧相关电荷计算

取代基RMuMul-ONBO-OESP-OpKb COCH3-0.444-0.468-0.4331.07 COCH2CH3-0.444-0.465-0.4301.05 CH2COCH3-0.452-0.474-0.4450.49 COC(CH3)3-0.446-0.468-0.4290.85 COOCH2CH3-0.444-0.465-0.4270.96 CH2CH(NH2)COOH-0.453-0.474-0.4480.28 OCOCH3-0.449-0.470-0.4340.64

分别将羰基氧的Mulliken、NBO和ESP电荷值与相对应的pb作图，得到图2-图4 （省图3, 4）， 可以看出相关系数分别为0.976，0.956，0.902，发现Mulliken电荷的相关性最好（相关系数越大越好），所以将采用此线性方程来进行预测。

图2 羰基氧Mulliken电荷值与pKb值线性关系

Fig.2 Carbonyl oxygen Mulliken charge and pKbvalues for linear relationships

将所选的11种未知pb值的法匹拉韦的衍生物用opt进行结构优化，用DFT/ B3LYP 方法，采用6-31+G(d) 基组进行分子计算， 将得到的羰基氧的Mulliken电荷数据分别带入选定的线性回归方程中，计算得到相应化合物的pb值，见表2。

表2 预测未知法匹拉韦衍生物的pKb值

3 结论

（1）运用Gaussion 09W和Gaussion View 5.09软件，采用密度泛函活性方法，DFT B3LYP和6-31+G（d,p）基组，优化了20种法匹拉韦的分子结构，发现羰基氧上的Mulliken电荷值与pb值的相关性要好于NBO电荷值和静电势电荷ESP，相关系数达0.976，由此可以得出，法匹拉韦发挥其药理和毒理作用的部位很可能是在羰基的氧上。

（2）用上述的计算方法，我们计算了12种未知pb值的法匹拉韦衍生物（包括法匹拉韦）的Mulliken电荷值，并将其带入拟合所得较佳的线性方程，预测得到的pb值和ACD-Labs 6.0预测的pb值十分接近，最大偏差绝对值仅为0.08。

［1］ 洪波，仇永清. 给、吸电子基团对吡嗪衍生物电子结构影响的DFT研究[J]. 分子科学学报，2004，12(4)：54-58.

［2］ 杨秀丽，孙进，何仲贵. 格列吡嗪油水分配系数和平衡溶解度的测定[J]. 中国药剂学杂志，2009，7(3)：121-216.

［3］ 朱佳平，任军，韩新艳，等. 用密度泛函理论研究多硝基吡嗪氮氧化物的结构和轰爆性能[J]. 火炸药学报，2010，33(6)：47-52.

［4］ 赵旭，周辛波，钟武，李行舟. 抗病毒药物—法匹拉韦[J]. 临床药物治疗杂志，2015，13(7)：16-20.

［5］ 王皖，刘敏，肖新荣，戴秋云. 法匹拉韦的合成[J]. 国际药学研究杂志，2015，42(2)：220-224.

［6］ 范强，闫华，金燕仙，罗海霞，饶卫东，钟爱国. 单参数发估算取代苯胺的pb值[J]. 当代化工，2014，43(2)：165-167.

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［8］ 陈红，丁俊杰，丁晓琴. 从头计算研究水溶液中有机化合物的pa值[J]. 计算机与应用化学，2007，24(5)：580-582.

pbPredictionof Favipiravir as Drug for Ebola Virus and Its Derivatives

,,,,,, ZHONG Ai-Guo

（Taizhou University, Zhejiang Taizhou 318000，China）

By density functional theory DFT B3LYP/6-31+G(d,p) basis set, the molecular structures of 20 kinds of derivatives of favipiravir were optimized, respectively. Mulliken charge, NBO charge and ESP charge of their carbonyloxy were obtained. It’s found that the Mulliken charge value of the carbonyloxy has good linear relativity with its pbpredicted by ACD Lab 6.0 software, the correlation value is 0.976. Mulliken parameters of the favipiravir and 11 kinds of its derivative with unknown pbvalue were calculated, they were substituted into the fitted linear parametric equation, and it’s found that the computed results is very close to the pbvalue predicted by ACD Lab 6.0 software. The results also show that, the possible part of pharmacological and toxicological effects of favipiravir is O atom on the carbonyl.

density function theory; favipiravir; Mulliken charge; NBO charge; pbvalue

O 644.32

A

1671-0460（2016）07-1503-03

浙江省自然科学基金资助，项目编号为LY15B030001；国家级大学生创新训练计划项目，项目号201510350015。

2016-05-15

李余（1992-），男，贵州省湄潭县人，研究方向：生物制药工程专业。E-mail:919920362@qq.com。

钟爱国（1964-），男，教授，硕士，研究方向：计算化学。E-mail:zhongaiguo@tzc.edu.cn。