散发性肌萎缩侧索硬化发病机制探讨：谷氨酸受体2 Q/R部位RNA无效编辑和病理性TDP-43

党翠娇，姜文斐，孙传河，廖伟龙，潘卫东

上海中医药大学附属曙光医院神经内科，上海 201203

散发性肌萎缩侧索硬化发病机制探讨：谷氨酸受体2 Q/R部位RNA无效编辑和病理性TDP-43

党翠娇，姜文斐，孙传河，廖伟龙，潘卫东

上海中医药大学附属曙光医院神经内科，上海 201203

肌萎缩侧索硬化；谷氨酸受体；TDP-43；钙蛋白酶；发病机制

潘卫东

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panwd@medmail.com.cn

党翠娇，姜文斐，孙传河，等. 散发性肌萎缩侧索硬化发病机制探讨：谷氨酸受体2 Q/R部位RNA无效编辑和病理性TDP-43［J］. 神经病学与神经康复学杂志， 2016， 12（2）：94-101.

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ABSTRACT

Inefficient glutamate receptor A2 （GluA2） Q/R site-RNA editing and related downregulation of adenosine deaminase acting on RNA2 （ADAR2） expression as well as pathological transactivation response DNA-binding protein 43-kD （TDP-43） can simultaneously occur in the same motor neurons in patients with amyotrophic lateral sclerosis （ALS）， suggesting that there may be an association among these molecular abnormalities in ALS patients. The animal experiment has found that after knock-down of ADAR2 gene， the motor neurons of

the rats showed a chronic death. The abnormal mislocalization and aggregation of TDP-43 fragments induced by ADAR2 difficiency results in nerve cell toxicity， then accelerating the degeneration and death of the motor neurons. This paper summarizes the role of inefficient GluA2 Q/R site-RNA editing and TDP-43 pathology in sporadic ALS， and discusses the possible influencing factors associated with inefficient RNA editing mediated by ADAR2，hoping to provide useful information to develop a novel therapeutic strategy for ALS.

To cite： DANG C J， JlANG W F， SUN C H， et al. Pathogenic mechanism of sporadic amyotrophic lateral sclerosis： From a perspective of inefficient GluA2 Q/R site-RNA editing and pathological TDP-43 in motor neurons. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：94-101.

谷 氨 酸 受 体2（glutamate receptor A2，GluA2）是谷氨酸受体亚基α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methl-4-isoxazole propionate，AMPA）受体的亚单位［1］，是哺乳动物中枢神经系统常见的一种离子型谷氨酸受体，主要介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递。GluA2的Q/R部位Q与R的转换可以影响受体偶合Ca2+通道的通透性，此位点上的Q-R转化失败可引起AMPA受体过度激活，使Ca2+通透性增加而引起Ca2+内流，引发谷氨酸的兴奋性毒性，导致神经元损伤，最终造成多种神经性损伤及慢性神经退行性疾病的发生，如肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、致死性癫痫和帕金森病等［2］。KAWAHARA等［3］在散发性ALS患者尸检中发现运动神经元的Q/R部位存在相当比例未编辑的GluA2 mRNA，认为GluR2 Q/R部位的不完全编辑是散发性ALS的主要病因，由此推断AMPA受体拮抗剂的研究有望为ALS患者带来新的治疗方法。

反式激活应答DNA结合蛋白43 （transactivation response DNA-binding protein 43-kD，TDP-43）是一种多功能的DNA和RNA结合蛋白。正常情况下，TDP-43在细胞质内合成后转变为成熟而稳定的多肽，而成熟的TDP-43大部分会被转运至细胞核内，与TAR DNA相结合，对细胞内的RNA转录和选择性剪接以及mRNA稳定性的调节具有重要作用［4-5］。运动神经元细胞中病理性TDP-43异常表达及错误定位是ALS的病理特征之一，可能与ALS的发病机制有关［6］。病理性TDP-43及GluA2 Q/R部位RNA的无效编辑可在许多散发性ALS患者的运动神经元中同时发生［7-8］，表明2者之间可能存在某种分子联系。本文对GluA2 Q/R部位RNA的无效编辑和TDP-43在ALS中的病理机制进行综述。

1 ALS及其可能的致病基因

ALS是难治的成人起病的运动神经元病，疾病进展迅速，可在数年内侵犯呼吸系统导致呼吸衰竭而致患者死亡［9］。超过90%的ALS患者为散发性。目前尚不明确散发性ALS的病因，仅极少数ALS患者（5%～10%）属于家族性ALS （familial ALS，fALS）。目前发现有超过20种不同的基因突变可引起fALS［10］，包括超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）基因、9号染色体开放阅读框72（chromosome 9 open reading frame 72，C9ORF72）基因［11］、反式激活应答DNA结合蛋白（transactivation response DNA-binding protein，TARDBP）基因和肉瘤融合（fused in sarcoma，FUS）基因。这些基因突变见于50%的fALS患者。在散发性ALS患者中，仅有一小部分患者携带相同的致病基因，而fALS患者几乎都携带不同的致病基因。由此推断，散发性ALS与fALS可能存在不同的分子发病机制。病理性TDP-43和GluA2 Q/R部位无效编辑可同时见于许多散发性ALS患者的运动神经元中。尽管病理性TDP-43是散发性ALS患者的病理学特征，但在携带野生型TARDBP基因的TARDBP基因相关ALS患者中，RNA2的次黄嘌呤腺苷脱氨酶（adenosine deaminase acting on RNA2，ADAR2）表达下调在其中所起的作用，尚未得到证实。同样，在SOD1相关的fALS患者和SOD1转基因动物的运动神经元中均未观察到这2种分子的异常。因此，病理性TDP-43和GluA2 Q/R部位无效编辑可能是散发性ALS发病的关键，有必要阐明散发性ALS和fALS的致病机制，以指导开发新的基因靶向治疗策略。

2 散发性ALS运动神经元中的异常RNA编辑和ADAR2

GluA2在GluA2 mRNA前体的Q/R部位进行编辑。通常GluA2 mRNA前体Q/R部位的腺苷转化为肌苷（A-I），染色体组Q基因的CAG密码子转换为mRNA中的CIG密码子，CIG翻译为CGG，这是一个翻译R的密码子。A-I转换总是发生在Q/R部位，在正常神经元中，所有GluA2 mRNA的表达在此位点都被编辑为R（GluA2R）［3］。

在大多数散发性ALS患者的脊髓运动神经元中，GluA2的RNA编辑在Q/R部位发生了无效编辑。在这些患者中，发生神经变性的运动神经元中均存在着未编辑的GluA2异常Q/R部位［3］，而这种未被编辑的GluA2（表达为GluA2Q）已被证实存在于大部分散发性ALS患者的病变运动神经元中［12］。在未发生病变的运动神经元及其他一些神经变性疾病的运动神经元（包括进行性脊肌萎缩症以及SOD1相关的fALS患者的运动神经元）中，此位点均被完全编辑，未发现未被编辑而出现GluA2Q表达的情况。

功能性AMPA受体是GluA1～GluA4亚基的同源或异源四聚体。AMPA受体是否允许Ca2+通道开放，取决于AMPA受体亚基是否有GluA2Q。只有AMPA受体有GluA2Q时，才允许Ca2+内流。在GluA2 Q/R部位，A-I转换出现在所有神经元的GluA2上。几乎所有哺乳动物的大脑神经元只表达GluA2R，因此不存在病理性Ca2+内流。这个部位Q-R转化失败可使AMPA受体表达为GluA2Q，导致Ca2+通透性增加，而Ca2+内流可引起神经元兴奋性毒性增加，已证实这种变化在小鼠中可引发致死性癫痫［2］。

ADAR2能够催化GluA2前mRNA在Q/R部位的A-I转换。在哺乳动物中，ADAR家族包括3个结构相近的成员，分别是ADAR1、ADAR2和ADAR3。ADAR在N端有2个或3个双链RNA结合结构，在C端区域有1个脱氨酶结构。虽然ADAR1和ADAR2使用不同底物催化A-I转换，但ADAR3只在大脑中表达，主要是在白质中，而在天然或人工基质中未见表达。一项大脑的研究结果表明，散发性ALS患者运动神经元中ADAR2（非ADAR1或ADAR3）的含量显著低于对照组和疾病控制良好组［13］。之前在全球性的基因表达研究中，虽未发现ALS患者运动神经元中ADAR2含量减少，但在实际的研究中，ADAR2表达减少在GluA2Q表达异常的ALS患者运动神经元中是广泛存在的。这些结果表明，ADAR2表达下调在散发性ALS患者的运动神经元中是有选择性的，对于疾病的病理变化具有特异性。

近年来通过应用全球基因组和RNA测序分析技术，目前已初步确认ADAR2参与了大量的GluA2中RNA的编辑［13］。ALS患者运动神经元中ADAR2含量减少可引起各种缺陷，包括RNA剪接的潜在改变［1-4］和神经元兴奋性控制。此外，有研究报道核不均一核糖核蛋白A2/B1（也被称为RNA编辑增强子［14］）与ALS和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）的发病有关。虽然尚不清楚其中的分子机制，但有研究认为ALS的发病可能与谷氨酸转运体兴奋性氨基酸转运体2（excitatory amino acid transporter-2，EAAT2）异常编辑相关，也有一些学者提及了EAAT2下调在ALS发病机制中的作用。这些研究均说明了RNA编辑的改变在ALS发病机制中的重要作用。

3 异常的RNA编辑和运动神经元死亡

GluA2Q/R部位RNA的无效编辑在散发性ALS中的致病作用已在条件性ADAR2基因敲除小鼠（AR2小鼠）运动神经元中得到了证实［15］。这类小鼠携带ADAR2等位基因，其表达主要受控于乙酰胆碱小体的转运。这些AR2小鼠由于失去了ADAR2基因，因此缺乏运动神经元和神经肌肉运动单元，从而表现出缓慢、渐进式的运动功能障碍。通过内源基因GluA2遗传工程的干预，增加GluA2R的表达，可以减少AR2小鼠被敲除ADAR2基因所致的运动神经元缺失。这一研究结果表明，运动神经元的变性或死亡可能是由GluA2 Q/R部位RNA的无效编辑导致AMPA受体Ca2+通透性这一调节机制受损而引起的。杂合子AR2（AR2H）小鼠ADAR2表达减少，运动神经元表达GluA2Q mRNA；与纯合子AR2小鼠相比，杂合子AR2小鼠运动神经元的ADAR2缺乏程度较小，但小鼠12月龄时的检测结果显示，小鼠也在经历着一个缓慢死亡的过程［2］。

总之，尽管GluA2Q是AMPA受体的一小部分，但小鼠GluA2Q的异常表达也不利于运动神经元的存活。因此，ADAR2在一个足以编辑GluA2 mRNA水平上的表达对于运动神经元的存活至关重要。小鼠中，GluA2 Q/R部位的编辑在运动神经元的死亡中具有重要作用，由此提示了GluA2Q的表达在ALS运动神经元发病中的作用。因此，在散发性ALS中，ADAR2表达不足引起GluA2Q的表达或许是导致运动神经元死亡的原因。

4 病理性TDP-43及其RNA编辑与ALS/FTD发病

运动神经元细胞中的病理性TDP-43异常表达以及错误定位也是ALS的另一个特异性病理特征［16］。在TDP-43异常表达的散发性ALS的神经元中也发现RNA编辑率下降以及未编辑的Q/R部位异常表达增多的现象，而TDP-43是调节RNA合成的核蛋白，说明这2种异常之间存在关联［17］。在FTD和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者脑部的一定区域也观察到病理性TDP-43，但是在这些异常的细胞中，未发现RNA编辑异常，说明病理性TDP-43与特异性疾病的发生存在多重背景。TDP-43一般在细胞质内合成，成熟后大部分被转运至细胞核内，与TAR DNA结合后发挥其调节转录、剪辑以及参与mRNA修饰的作用，同时又具有稳定mRNA的作用，最终被蛋白酶降解。因此，细胞质内TDP-43的含量较低［18］。关于病理性TDP-43的发生，至少有2种假说。其一，认为可能是由编码TDP-43 的TARDBP基因突变引起；其二，认为可能是由TDP-43的异常聚集以及错误定位所致。TDP-43是一种核蛋白，其在病理情况下被转运至异常的细胞质包涵体中进行裂解和磷酸化。在ALS患者的病理性包涵体中可检测到细胞质内存在异常聚集的TDP-43蛋白，这种异常的泛素化聚集无法被正常降解，具有明显的细胞毒性［19］。

HIDEYAMA等［20］研究发现，病理性TDP-43是由小的聚合体构成，而这些小的聚合体是由TDP-43在细胞质中裂解而来的。这些小的聚合体作为种子，通过切割长链和裂解TDP-43来增加自身大小。TDP-43裂解依赖蛋白酶可能触发了TDP-43的病理变化，而这种病变在SOD1相关ALS或SOD1 Tg动物模型的运动神经元中几乎很少见到。此外，在散发性ALS运动神经元的GluA2 Q/R部位RNA的无效编辑不会发生于SOD1 Tg模型大鼠。根据TDP-43和ADAR2的变化规律，与SOD1相关的家族性ALS与散发性ALS病变的差异，说明这2种ALS的发病机制是有区别的。值得注意的是，ADAR2缺乏和病理性TDP-43这2种特异性病变在散发性ALS患者的同一个运动神经元中可同时观察到，由此说明这2种异常的分子病变之间存在某些联系，为散发性ALS所独有。

细胞实验结果显示，TDP-43过度表达、TDP-43基因敲除、TDP-43 C端裂解或TDP-43基因突变都无法改变ADAR2的表达水平，也不能影响GluA2 Q/R部位RNA的无效编辑率，由此说明TDP-43异常表达或异常聚集并不是散发性ALS患者运动神经元中GluA2 Q/R部位RNA无效编辑的上游事件。在散发性ALS患者的运动神经元中，ADAR2下调发生在GluA2 Q/R部位RNA编辑之前是无效的，病理性TDP-43仅发生在ADAR2低表达的运动神经元中。在AR2和AR2H小鼠中，缺乏ADAR2的运动神经元经由AMPA受体介导的Ca2+通道机制而走向死亡，并经历了细胞核中TDP-43的流失和细胞质中TDP-43包涵体的异常聚集，由此说明病理性TDP-43可能是散发性ALS运动神经元中GluA2 Q/R部位RNA无效编辑的下游事件（图1）。体外钙蛋白酶实验表明，TDP-43由钙蛋白酶特异性裂解。无论体内还是体外，TDP-43的裂解受到内源性和外源性钙蛋白酶抑制剂的调控。在缺少ADAR2催化的条件下，R2小鼠与GluR-BR/R小鼠杂交所表达出的GluA2R的AMPA受体具有较低的钙离子通透性。相反，在钙蛋白酶抑素基因敲除小鼠的神经元中，TDP-43裂解和错误定位是明显的。上述结果表明，在AR2和AR2H小鼠中观察到TDP-43的裂解和异常定位是通过AMPA受体Ca2+通道介导的钙蛋白酶活性来实现的［21］。

Ca2+依赖的丝氨酸钙蛋白酶在C端多个区域裂解TDP-43，由此产生的N端碎片易于聚集。与正常对照组相比，ALS患者大脑和脊髓中钙蛋白酶的活性更高，其溶解产物及肌氨酸的不溶解在一定程度上证明了钙蛋白酶对TDP-43的裂解作用，提示钙蛋白酶调控的TDP-43裂解可能参与了ALS和AR2小鼠运动神经元中病理性TDP-43的发病机制［21］。

图1　散发性肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）发病过程中谷氨酸受体2（glutamate receptor A2，GluA2）Q/R部位编辑异常与病理性反式激活应答DNA结合蛋白43（transactivation response DNA-binding protein 43-kD，TDP-43）。目前倾向于TDP-43是GluA2 Q/R部位RNA无效编辑的下游事件的假说。首先，RNA2的次黄嘌呤腺苷脱氨酶（adenosine deaminase acting on RNA2，ADAR2）活性降低，引起GluR2 Q/R部位Q→R的编辑率减少，导致此部位Ca2+通透性增加，引起Ca2+内流，继而发生运动神经元变性或死亡；其中一部分可能伴有由钙蛋白酶相关的病理性TDP-43的参与，最终影响运动神经元的线粒体功能，导致其死亡。AMPAR：α-Amino-3-hydroxy-5-methl-4-isoxazole propionate receptor（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异　唑-丙酸受体）；SBMA：Spinal and bulbar muscular atrophy（脊髓延髓肌肉萎缩症）

许多研究证实，TDP-43裂解是由caspase-3引起的；颗粒体蛋白功能缺失导致caspase-3的激活，继而引起TDP-43裂解。caspase-3依赖的TDP-43蛋白水解可生成C端碎片（C terminal fragment，CTF）。然而，有研究者证实TDP-43 CTF是由caspase依赖的或不依赖的裂解产物生成的［4］，这些碎片与钙蛋白酶及caspase-3裂解物一起，在散发性额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）-ALS患者的大脑和脊髓提取物中被发现［21］。在FTD与ALS患者的大脑和脊髓提取物中均可见到这些碎片以及钙蛋白酶和caspase-3的裂解物。上述结果表明，caspase-3依赖的TDP-43裂解可能通过切割长链以及将钙蛋白酶依赖的TDP-43碎片加工成易于聚集的片段来参与TDP-43的病理变化。然而，caspase-3裂解TDP-43远不及钙蛋白酶有效。在兴奋性毒性动物模型的大脑中，caspase-3必须经钙蛋白酶激活后才会变得有活性，由此说明在病理性TDP-43中，caspase的参与作用不如钙蛋白酶。

总之，尽管TDP-43异常聚集与细胞死亡之间的直接关联尚未明确，但可以确定的是，钙蛋白酶依赖的TDP-43裂解在ALS的发病中具有关键作用。

5 TARDBP基因相关ALS和钙蛋白酶

病理性TDP-43出现在TARDBP基因突变相关的ALS患者和表达野生型TDP-43的散发性ALS患者的运动神经元中。虽然细胞研究证实TDP-43基因突变比野生型TDP-43所致的ALS更为致命，但是通过突变型和野生型TDP-43表达相同病理改变的分子机制尚未得到阐明。ALS相关突变型TDP-43与野生型TDP-43相比，TDP-43更易被钙蛋白酶有效裂解，这一发现表明钙蛋白酶依赖的裂解在TARDBP基因相关ALS患者的运动神经元病理性TDP-43中具有重要作用。此外，TDP-43基因突变对钙蛋白酶裂解的影响可以用来解释TARDBP基因突变患者为何会发展为ALS而非FTD（或者很少）。在一个脊髓原代培养的神经元中，脊髓运动神经元中通过AMPA受体的Ca2+内流比在后角神经元中的多，并且脊髓运动神经元中的钙蛋白酶活性也高于其他神经元［21］。与其他类型神经元相比，人类和啮齿类动物的脊髓运动神经元表达GluA2水平较低，提示有大量AMPA受体缺乏GluA2而导致大量Ca2+通过AMPA受体发生内流；运动神经元中的钙蛋白酶活性也比其他类型神经元中的高，说明运动神经元与其他类型神经元相比，有更多的AMPA受体缺乏GluA2而导致大量Ca2+通过AMPA受体发生内流，继而激活钙蛋白酶。上述证据表明，在缺乏GluA2的情况下，运动神经元中产生了大量的TDP-43碎片，易导致病理性TDP-43。因此，尽管钙蛋白酶对于病理性TDP-43至关重要，但在散发性ALS和TARDBP基因相关ALS中，不同的机制均会增加钙蛋白酶依赖的TDP-43裂解。在散发性ALS中，通过上调包含GluA2Q的AMPA受体的Ca2+通道活性而增加Ca2+内流，继而激活钙蛋白酶来增加TDP-43的裂解；在TARDBP基因相关ALS运动神经元中则产生了异常TDP-43碎片，钙蛋白酶活性也比其他类型神经元的高，这可能是由缺乏GluA2的AMPA受体较多而引起Ca2+内流增加所致［4］。在散发性ALS 和TARDBP基因相关ALS的运动神经元中，钙蛋白酶依赖的TDP-43片段高度聚集并在细胞质中形成包涵体，而核质则将TDP-43转运出细胞核而使其从细胞核中消失［21］。这些结果表明，相同的结果可源于不同的病理机制，因此在评估疾病的病理特点时应仔细鉴别。

6 病理性TDP-43在其他神经系统疾病中的作用

病理性TDP-43不仅出现在ALS运动神经元和FTLD-TDP皮层神经元中，还见于其他神经系统疾病的大脑中，包括AD和外源性脑损伤；暴露于各种有害环境中的动物的中枢神经系统中也可见到病理性TDP-43。由于Ca2+通道失调和钙蛋白酶激活可见于多种疾病，因此通过各种异常Ca2+信号通路激活的钙蛋白酶对病理性TDP-43具有重要作用。事实上，在正常老年人的皮层神经元和老年小鼠的运动神经元中均可发现年龄相关的钙蛋白酶活性可能参与了TDP-43从细胞核被转运至细胞质的错误定位过程［16， 18， 22］。深入了解在病理性TDP-43中引发Ca2+通道失调的各种途径，可以提高对于ALS以外各类神经系统疾病中病理性TDP-43产生的病理机制的认知。

7 总结与展望

本文阐述了GluA2 Q/R部位RNA无效编辑在散发性ALS中的发病机制。在条件性ADAR2基因敲除小鼠（一种机械的散发性ALS小鼠模型）中，这些分子结构的异常引起运动神经元死亡及病理性TDP-43。然而，目前仍无法明确TDP-43的错误定位是如何引发运动神经元死亡的，也不清楚TDP-43的错误定位是死亡的级联效应，还是仅仅是ADAR2表达下调中的一种现象［23］。

另一个悬而未决的问题是，为何ADAR2在ALS运动神经元中是下调的。最近有关ALS相关基因机能障碍的研究似乎为探索相关机制提供了线索。ALS相关基因编码的蛋白参与RNA的加工，其中C9ORF72基因GGGGCC重复扩增已被证实是导致FTD和ALS的重要原因［11］。ADARB2（或ADAR3）是RNA编辑酶谱的一员，有研究表明其可编辑产生异常RNA［24］。此外，在ALS患者的脊髓运动神经元中，细胞核富含大量核富集转录本（nuclear enriched abundant transcript，NEAT）1/2，已被证实与TDP-43和FUS/脂肪肉瘤转运蛋白（FUS/translocated in liposarcoma，FUS/ TLS）有关。这些证据表明，ALS相关基因功能障碍可产生异常RNA，而这些异常RNA可以在ALS运动神经元细胞核中作为RNA和RNA结合蛋白的骨架，因此调节基因表达对于神经元的存活至关重要［25］。在ALS运动神经元中，ADAR2表达下调是引起分子异常的一个原因，因此仔细检查基因调控分子缺失对ADAR2基因表达的影响，可以为研究ADAR2表达下调与ALS发病提供线索。

鉴于ADAR2下调引起的一系列分子变化与ALS发病密切相关，因此在运动神经元中调节ADAR2的含量，使之足以对GluA2 Q/R部位进行有效编辑，可能在理论上有望控制散发性ALS的进展；同时，在细胞核中精确定位TDP-43并调控其异常聚集，均可能为研发新的ALS治疗方法提供理论依据。

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Pathogenic mechanism of sporadic amyotrophic lateral sclerosis： From a perspective of inefficient GluA2 Q/R site-RNA editing and pathological TDP-43 in motor neurons

DANG Cuijiao， JIANG Wenfei， SUN Chuanhe， LIAO Weilong， PAN Weidong
Department of Neurology， Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

PAN Weidong

Amyotrophic lateral sclerosis； Glutamate receptor； TDP-43； Calpain； Pathogenic mechanism

10.12022/jnnr.2016-0036

国家自然科学基金面上项目（编号：81373619）

CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Apr. 21， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

FUNDlNG/SUPPORT： General Project of National Natural Science Foundation of China （No. 81373619）

谷氨酸受体2（glutamate receptor A2，GluA2）Q/R部位编辑率降低以及相关的RNA2的次黄嘌呤腺苷脱氨酶（adenosine deaminase acting on RNA2，ADAR2）的异常与病理性反式激活应答DNA结合蛋白43（transactivation response DNA-binding protein 43-kD，TDP-43）可同时发生在肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者的运动神经元中，提示在ALS患者中，这些异常分子病变之间可能存在关联。条件性敲除ADAR2基因的ALS小鼠可表现为运动神经元的缓慢死亡。因为缺乏ADAR2可引起TDP-43的异常分布和聚集，引发神经细胞毒性，继而加速运动神经元变性及死亡。本文总结了GluA2 Q/R部位RNA无效编辑的规律和病理性TDP-43在ALS发病中的作用，并讨论了可能影响ADAR2介导的RNA无效编辑的相关因素，以期为研发新的ALS治疗方法提供参考依据。