他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床观察

沈文婷，许诣

(襄阳市中心医院儿科，湖北 襄阳　441021)



他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床观察

沈文婷，许诣

(襄阳市中心医院儿科，湖北 襄阳441021)

目的探讨他克莫司(FK506)替代治疗环孢素A(CsA)不耐受的非重型再生障碍性贫血(AA)的疗效。方法选择CsA治疗无效或不耐受的非重型AA患者39例。按血药浓度75∶1的比例将CsA替换为FK506，维持血药浓度在4～6 μg·L-1。治疗后，根据疗效将患者分为A组(CsA无效换用FK506有效)、B组(CsA有效换用FK506仍有效)、C组(CsA无效换用FK506仍无效) 三组。结果替换治疗后三组患者CsA和FK506血药浓度差异无统计学意义(P>0.05)。替换FK506后，共有24例患者获得血液改善，有效率为61.54%。治疗后白细胞计数、血小板计数和血红蛋白浓度均显著改善(P<0.05)，但是A、B组差异无统计学意义(P>0.05)。 替换FK506治疗后，肾功能损害、神经系统损害和齿龈增生得到明显改善(P<0.05)。结论FK506替代治疗CsA不耐受的非重型AA可显著改善血液学指标及CsA继发的肾功能损伤的不良反应。FK506可作为CsA的一个替代方案用于AA的治疗。

贫血,再生障碍性;他克莫司；环孢素A;治疗结果

再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是以贫血、出血和感染为主要临床表现的骨髓造血功能衰竭性疾病。T细胞功能亢进导致骨髓造血细胞凋亡，全血细胞减少，与AA的发病有关[1]。临床常采用环孢素A(CsA)联合促进造血药物治疗AA，若治疗6个月有效则继续维持治疗，若治疗无效则按重型AA治疗[2]。CsA常被用于治疗自身免疫性疾病、血液病及寄生虫病，长期服用会造成一定的毒副作用，如肾毒性、肝毒性、神经系统损害、胃肠道反应、高血压、多毛症等。他克莫司(FK506)广泛应用于器官移植后抗排异治疗，与CsA作用相似，能够抑制Ca2+依赖性T细胞激活作用，但是肾毒性较CsA低[3]。本研究采用FK506替代治疗CsA不耐受的非重型AA患者，观察其疗效和不良反应。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2010年1月至2015年12月襄阳市中心医院收治的CsA治疗无效或不耐受的非重型AA患者39例，其中男性23例，女性16例；年龄5～16岁，中位年龄10.5岁。CsA治疗无效定义为CsA血药浓度达到150～200 μg·L-1维持6个月以上，全血细胞减少情况无好转，仍需输血治疗。CsA治疗不耐受定义为总胆红素和(或)丙氨酸转氨酶高于正常值上限1.5倍以上；肌酐持续高于正常值；齿龈增生无法耐受；CsA血药浓度下调到150 μg·L-1以下2周后无改善。其中CsA治疗无效者26例，不耐受者13例。本研究经襄阳市中心医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法CsA治疗有效者，4周内CsA逐渐减量，按照血药浓度75∶1的比例替换为FK506，每2周检测1次血药浓度，将FK506血药浓度维持在4～6 μg·L-1。CsA无效者，直接按血药浓度75∶1的比例替换为FK506，血药浓度维持在4～6 μg·L-1。

1.3观察指标FK506替代治疗1个月后复查血常规、肝功能、肾功能等相关指标，记录期间输血次数。中性粒细胞增加0.5×109·L-1，血红蛋白增加20 g·L-1及血小板增加20×109·L-1为血液学改善；若6个月后未达上述指标为无效。肝肾功能2周后连续复查2次均在正常范围内为不良反应改善。

2　结果

2.1疗效分组与CsA和FK506血药浓度比较治疗后，根据疗效将患者分为A组、B组、C组三组。A组(17例)：CsA无效换用FK506有效；B组(7例):CsA有效换用FK506仍有效；C组(15例)：CsA无效换用FK506仍无效。三组患者CsA和FK506血药浓度差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　三组患者CsA和KF506血药浓度

2.2A、B两组患者血液学改善分析替换FK506后，共有24例患者获得血液改善，有效率为61.54%。 替换FK506之前，A、B两组患者白细胞计数、血小板计数和血红蛋白浓度差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后各指标均显著改善(P<0.05)，但是A、B两组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3治疗后不良反应改善分析替换FK506治疗后，肾功能损害、神经系统损害和齿龈增生的发生率显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3　非重型AA39例替换FK506治疗毒性反应改善分析/[例(%)，n=39]

3　讨论

研究表明，AA是一种自身免疫性疾病，T细胞的异常活化、Th1细胞功能亢进、造血负调控因子分泌量增加直接杀伤骨髓造血干祖细胞，导致骨髓造血干祖细胞过度凋亡，从而表现为全血细胞减少和感染的临床特征[4]。T细胞的活化起始过程依赖于钙调神经磷酸酶途径，钙调神经磷酸酶是Ca2+依赖性T细胞激活的中心环节，也是免疫抑制剂CsA和FK506主要作用靶点[5-6]。CsA和FK506分别与细胞内免疫亲和蛋白结合，形成的复合体通过直接与钙调神经磷酸酶结合而抑制其磷酸化，进而抑制活化T细胞核因子(NFAT)介导的白细胞介素-2(IL-2)等细胞因子的表达，最终抑制T细胞的增值。FK506抑制T细胞活化的作用浓度比CsA约低100倍，而且FK506可抑制外周血炎性因子如IL-3、IL-4、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的表达，其抑制IL-2转录的效力可高达CsA的100倍之多。董琪娥等[7]的研究发现FK506可以显著抑制IL-2对CD8+HLA-DR+T细胞的促分裂作用，FK506与CsA有共同的作用途径。

表2　替换FK506后A、B组患者血液学改善分析

CsA是一种由11个氨基酸组成的多肽，1978年英国科学家首次将CsA用于临床肾移植，此后又用于肝、心、肺等器官的移植，取得了满意的疗效。CsA作为一种强效的免疫抑制剂，近年来越来越多的研究显示，其用于自身免疫性疾病的治疗同样能取得不错的疗效。但是长期的使用会给患者带来较多的毒副作用，如肾毒性、肝毒性、神经系统损害、胃肠道反应、高血压、多毛症等，其中肾功能损害最为常见[8]。本研究中使用CsA治疗的患儿肾功能损害的发生率为51.28%。DerHovanessian等[9]的研究显示CsA诱导β-转化生长因子的过度表达，可能是肾移植患者慢性移植肾病的原因之一，本研究通过采用FK506替代CsA治疗非重型AA患者，结果显示，替换后患儿肾功能损害情况得到明显改善。

FK506是从链霉菌属中分离的发酵产物，属于大环内酯类抗生素，是一种强力的免疫抑制剂，在心、肝、肾器官的移植中发挥了良好的疗效。近年来，大量研究显示FK506治疗系统性红斑狼疮，自身免疫性眼病等自身免疫性疾病方面也发挥了积极的作用。刘真真等[10]使用FK506替代治疗28例环孢素治疗不耐受或无效的非重型AA患者，结果发现CsA治疗无效的非重型AA患者换用FK506治疗后部分患者血液学改善，且CsA继发的肝、肾功能损害等不良反应均改善。Abdulrahman等[11]采用FK506治疗儿童重型AA，初始行抗胸腺球蛋白联合CsA免疫抑制治疗，结果显示与CsA治疗相比，FK506治疗的患儿有效率为88%，CsA的有效率为85%，两组患儿的治疗有效率和生存状况无显著差异。可见，FK506可作为CsA的一个替代方案用于重型AA的治疗。

本研究选取CsA无效或不耐受的患儿替代使用FK506治疗，结果显示，替代治疗6个月后，患儿全血细胞减少的情况明显改善，而且肾功能损害、神经系统损害和齿龈增生等毒性不良反应明显降低。换药后维持治疗期，对于CsA治疗有效或无效的患儿，其FK506的血药浓度均无显著差异，笔者认为虽然CsA与FK506在抑制T细胞活化过程中作用于相同的细胞信号通路，但是二者的细胞内免疫结合蛋白不同(CsA与cyclophilin结合，FK506与FKBP结合)，这就造成了不同患者对不同药物的敏感性不同，具体机制尚需进一步的研究。

综上所述，FK506替代治疗CsA不耐受的非重型AA可显著改善血液学指标及CsA继发的肾功能损伤的不反应。FK506可作为CsA的一个替代方案用于AA的治疗。

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Clinical observation of tacrolimus in the treatment of non severe aplastic anemia in replacement of cyclosporin A

SHEN Wenting，XU Yi

(DepartmentofPediatrics,TheXiangyangCentralHospital,Xiangyang,Hubei441021,China)

ObjectiveTo explore the efficacy of tacrolimus (FK506) in the treatment of non severe aplastic anemiain replacement of cyclosporin A(CsA).MethodsWe selected 39 patients of non severe aplastic anemia the treatment of whom was not effective or not tolerated with CsA.FK506 was in replacement of CsA at 75∶1 drug concentration in blood,that is,4～6 μg·L-1. After treatment,the patients were assigned into group A (CsA ineffectivewhile FK506 effective),group B (CsA and FK506 both effective),C (CsA and FK506 both ineffective).ResultsThere was no significant difference in drug concentration between CsA and FK506 after replacement therapy(P>0.05).After the replacement of FK506,a total of 24 patients was improved with an efficacy rate of 61.54%.After treatment,white blood cell count,platelet count and hemoglobin concentration were significantly improved (P<0.05),but there was no significant difference between group A and B (P>0.05).After the replacement of FK506,renal function damage,nervous system damage and gingival hyperplasia were improved significantly(P<0.05).ConclusionsFK506 replacement therapy of non severe aplastic anemia intolerant of CsAcan significantly improve hematologic parameters and secondary renal injury caused by CsA,therefore,it can be used as an alternative to CsA for the treatment of aplastic anemia.

Anemia,aplastic;Tacrolimus；Cyclosporine A;Treatment outcome

许诣，女，副主任医师，研究方向：儿科疾病诊断与治疗，E-mail:361094511@qq.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.045

2016-03-10，

2016-06-14)