拉米夫定阻断HBV宫内感染疗效及安全性的荟萃分析

刘江英　刘亦赤　李北萍

拉米夫定阻断HBV宫内感染疗效及安全性的荟萃分析

刘江英1刘亦赤2李北萍3

目的 系统评价拉米夫定（lamivudine LMV）在孕晚期阻断HBV母婴传播的疗效及安全性。方法 计算机检索中英文数据库中2014年6月前发表的关于在孕晚期应用LMV的随机对照试验的文献，并应用Stata 12.0软件对符合纳入标准的文献进行统计学分析。结果 本研究共纳入7篇文献，LMV组共计纳入病例383例，对照组共计纳入病例370例，所有病例HBV-DNA均≥106copies/ml。新生儿和6月龄时血清HBsAg阳性的风险较对照组分别减少56%［RR=0.441，95% CI（0.316，0.615）］、83%［RR=0.172，95% CI（0.085，0.346）］；新生儿和6月龄时血清HBV-DNA阳性的风险较对照组分别减少69%［RR=0.312，95% CI（0.198，0.491）］、76%［RR=0.243，95% CI（0.122，0.485）］。结论 对于高病毒载量的孕妇，孕晚期口服LMV可有效地阻断HBV母婴传播。

乙型肝炎病毒；宫内感染；母婴传播；垂直传播；Meta分析

【Abstract】

ObjectiveEvaluation on the efficacy and safety of lamivudine in late pregnancy to block mother-to-child transmission of HBV. Methods Computer database retrieval English and Chinese before June 2014 on lamivudine in late pregnancy application literatures of of LMV group randomized controlled trials. Using Stata 12.0 software for statistical analysis. Results 7 articles were included in this study，a total of cases in 383 cases，the blank group total cases in 370 cases，all cases of HBV - DNA were ≥106copies / ml. The risk of neonatal HBsAg positive 56% less than the control group［RR = 0.441，95% CI （0.316，0.615）］，Was born six months HBsAg positive risk 83% less than the control group［RR = 0.172，95% CI （0.085，0.346）］. The risk of neonatal serum HBV - DNA positive 69% less than the control group［RR = 0.312，95% CI （0.198，0.491）］，Was born six months serum HBV - DNA positive risk is 76% less than the control group［RR = 0.243，95% CI （0.122，0.485）］. Conclusion Oral lamivudine in late pregnancy can effectively block mother-to-child transmission of HBV when high viral load in these patients

【Key words】Hepatitis B virus，Intrauterine infection，Mother to child transmission，Vertical transmission，Meta analysis

母婴垂直传播是我国慢性乙型肝炎病毒（hepattitis B virus，HBV）感染的主要传播途径，目前采取的新生儿主动免疫及被动免疫主要是减少围产期及哺乳期感染，难以阻断子宫内感染，有研究表明孕妇血清中HBV-DNA水平与子宫内感染呈正相关性，若母亲血清HBV-DNA≥108copies/ml，新生儿出生后即使采用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8.5%［1-4］。为进一步从循证医学的角度对拉米夫定（lamivudine，LMV）阻断HBV母婴传播的临床试验进行系统评价，本研对2014年6月以前国内外发表的相关文献进行Meta分析，以评价LMV阻断HBV母婴传播疗效及安全性。

1　材料与方法

1.1检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、CNKI全文数据库、维普中文科技期刊数据库及中文生物医学文献数据库（CBM），并追查了所有纳入文献的参考文献。检索年限均为从建库到2014 年6月。检索词包括：lamivudine、HBV（or hepatitis B virus）、intrauterine（or pregnant or pregnancy or mother or maternity or children or uterus ）、拉米夫定、乙型肝炎病毒、妊娠、怀孕、孕妇、垂直传播、母婴传播等。

1.2纳入和排除标准

纳入标准：（1）研究设计：随机对照试验（RCT）；（2）研究对象：年龄20～40岁，孕24～32周，HBsAg阳性超过6个月，肝功正常，HBV-DNA≥106copies/ml，既往未使用抗病毒治疗，孕早期无先兆流产、保胎等病史，未合并甲、丙、丁、戊肝炎病毒、HIV等感染，三维B型超声排除胎儿畸形，孕期未使用其他药物如免疫调节剂、细胞毒性药物或糖皮质激素等，丈夫无HBV感染，符合伦理学要求；（3）两组在年龄、生化等方面具有均衡可比性；（4）国内外公开发表的文献且均为全文；（5）干预措施：治疗组为孕母孕期单用LMV（100 mg），对照组为空白（模拟剂或安慰剂或空白）。

排除标准：（1）合并有药物性肝损害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病等；（2）伴有恶性肿瘤、严重血液系统疾病等；（3）仅报道了不良反应或描述性研究；（4）文献提供的数据在分析时无法转化或应用；（5）重复发表的文献。

1.3疗效判定指标

（1）主要指标：新生儿出生后即刻及6月龄婴儿血清HBsAg、HBV-DNA阳性率；（2）次要指标：孕妇对药物的不良反应、血常规和肝肾功能变化、妊娠及分娩并发症、新生儿生长发育指标（身长、体重）、新生儿窒息率、新生儿畸形等。宫内感染的判定指标：6月龄时婴儿血清HBsAg或HBV-DNA阳性为宫内感染的判断标准［5］。

1.4质量评价和资料提取

根据纳入和排除标准，至少由2名评价员分别独立筛选文献，对纳入文献独立进行质量评价和资料提取，然后交叉核对，如有分歧，通过第三者协商解决。随机对照试验质量评价按Jadad量表［6］。

1.5统计分析

用Stata 12.0软件进行统计学分析。本研究中计数资料采用相对危险度（relative risk RR）及95%可信区间（95% CI）作为系统评价指标。

表1　纳入文献基本特征

2　结果

2.1纳入文献的基本情况

共检索到相关文献96篇（英文25篇、中文71篇），经初筛纳入37篇，进一步阅读全文后最终纳入7篇［7-13］，其中英文文献2篇，中文文献5篇（详见表1）。LMV组共计纳入病例383例，对照组共计纳入病例370例。

2.2LMV的治疗效果

2.2.1LMV对新生儿及婴儿HBsAg的影响 纳入的文献中有5篇［7，8，10-12］将新生儿（出生时免疫预防接种前）HBsAg阳性率作为疗效判定的指标，其中拉米夫定组纳入311例病例，对照组纳入300例病例。Meta分析结果显示，拉米夫定治疗组新生儿HBsAg阳性率低于对照组 ［RR=0.441，95%CI（0.316，0.615）］；纳入的文献中有6篇［8-13］将婴儿（6个月）HBsAg阳性率作为疗效判定的指标，其中拉米夫定组纳入340例病例，对照组纳入319例病例。Meta分析结果显示，拉米夫定治疗组婴儿6个月时HBsAg阳性率低于对照组 ［RR=0.172，95% CI （0.085，0.346）］。

2.2.2LMV对新生儿及婴儿HBV-DNA的影响 纳入的文献中有4篇［8，10-12］将新生儿（出生时免疫预防接种前）HBV-DNA阳性率作为疗效判定的指标，其中拉米夫定组纳入268例病例，对照组纳入248例病例。Meta分析结果显示，拉米夫定治疗组新生儿HBV DNA阳性率低于对照组 ［RR=0.312，95% CI（0.198，0.491）］；纳入的文献中有4篇［8，10-12］将婴儿（6个月）HBVDNA阳性率作为疗效判定的指标，其中拉米夫定组纳入270例病例，对照组纳入248例病例。Meta分析结果显示，拉米夫定治疗组婴儿6个月时HBV DNA阳性率低于对照组 ［RR=0.243，95%CI（0.122，0.485）］。

2.3不良反应

1篇文献［8］报道了LMV组孕妇1例羊水过多，经治疗后好转，1例因先天发育不全导致死胎，LMV组孕妇分娩的新生儿1例出现新生儿黄疸，对照组孕妇分娩的新生儿有1例出现新生儿黄疸；1篇文献报道［11］LMV组孕妇1例发生肌痛伴CK轻度升高，对照组孕妇分娩的新生儿1例出现唇、腭裂。

3　讨论

垂直传播仍是乙型肝炎最主要的传播途径。而目前采取的新生儿出生后尽早注射乙肝疫苗和联合使用HBIG的主动免疫及被动免疫主要是尽可能减少围产期感染及哺乳期感染［14，15］，但难以阻断子宫内的感染。

研究表明，在妊娠后期，由于胎盘的通透性升高，且损害胎盘屏障的因素增多，HBV可以通过损伤的胎盘直接进入胎儿的体内循环使胎儿感染HBV或者HBV感染胎盘后可穿透胎盘屏障感染胎儿，而且随着孕妇血清HBV-DNA水平增高，胎儿发生宫内感染的危险性也呈增高趋势［17］。而且越来越多的指南［2］均建议高病毒载量的HBV感染母亲在妊娠晚期使用LMV、替诺福韦或替比夫定，并将其作为预防HBV母婴传播的一种有效措施。本研究显示，在出生时，与空白对照组相比，LMV组新生儿血清HBsAg、HBV-DNA阳性的风险较对照组分别减少56%和69%，差异有统计学意义；在6个月龄时，与对照组相比，LMV组婴儿血清HBsAg、HBV-DNA的阳性的风险较对照组分别减少83%和76%，差异亦有统计学意义，提示孕晚期应用LMV可以有效保护胎儿，预防宫内感染的发生。

本研究同时将孕妇对药物的不良反应、血妊娠及分娩并发症、新生儿生长发育指标（身长、体重）、新生儿窒息率、新生儿畸形恋等作为次要观察指标，纳入的文献中，1篇文献［8］报道了LMV组孕妇1例羊水过多，经治疗后好转，1例因先天发育不全导致死胎，LMV组孕妇分娩的新生儿1例出现新生儿黄疸，对照组孕妇分娩的新生儿1例出现新生儿黄疸；1篇文献报道［11］LMV组孕妇1例发生肌痛伴CK轻度升高，对照组孕妇分娩的新生儿1例出现唇、腭裂。但均与LMV无关，提示LMV对母婴的安全性良好。

虽然我们尽可能全面的检索文献，并通过多种方法对发表性偏倚进行分析，但由于部分阴性结果可能未进行报道，这在一定程度上限制了资料的全面性，故上述结论还有待纳入更多高质量随机对照试验加以证实。

［1］ Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy：an underestimated issue［J］. Liver International，2009，29（s1）：133-139.

［2］ 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）［J］. 中华肝脏病杂志，2015，23（12）：888-905.

［3］ Zhang H，Pan CQ，Pang Q，et al. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice［J］. Hepatology，2014，60（2）：498-476.

［4］ Sarkar M，Terrault NA. Ending vertical transmission of hepatitis B：the third trimester intervention［J］. Hepatology，2014，60（2）：448-451.

［5］ 杨淑丽，刘继明，王宇明. 乙型肝炎病毒宫内感染研究现状［J］.传染病信息，2007，20（4）：217-220.

［6］ Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？ ［J］. Controlled Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

［7］ Li XM，Yang YB，Hou HY，et al. Interruption of HBV intrauterine transmission：a clinical study［J］. World J Gastroenterol，2003，9（7）：1501-1503.

［8］ Xu WM，Cui YT，Wang L，et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection：a multicentre，randomized，double-blind，placebo-controlled study ［J］. Journal of viral Hepatits，2009，16（2）：94-103.

［9］ 张彦芳. 拉米夫定阻断慢性 HBV感染孕妇母婴传播 50例临床效果观察［J］. 实用妇产科杂志，2010，26（5）：367-368.

［10］ 李永华，莫慧琼，王文凤，等. 拉米夫定阻断乙型肝炎病毒在母婴传播的临床研究［J］. 齐齐哈尔医学院学报，2012，33（2）：207-208.

［11］ 余敏敏，江红秀，吴凯华，等. 妊娠中晚期拉米夫定抗病毒治疗阻断乙型肝炎病毒母婴垂直传播的研究［A］. 第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议汇编［C］.2010：35-39.

［12］ 韩国荣，方之勋，赵伟，等. 拉米夫定对乙型肝炎病毒母婴传播的影响及安全性［J］. 中华传染病杂志，2009，27（11）：673-676.

［13］ 杨松，刘敏，王玲. 拉米夫定对乙型肝炎病毒阳性孕妇母婴垂直传播的影响［J］. 中华妇产科杂志，2008，43（5）：329-331.

［14］ Lee C，Gong Y，Brok J，et al. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen：systematic review and meta-analysis［J］. BMJ，2006，332（7537）：328-336.

［15］ Tran TT，Keeffe EB. Management of the pregnant hepatitis B patient［J］. Current Hepatitis Reports，2008，7（7）：12-17.

［16］ Burk RD，Hwang LY，Ho GY，et al. Outcome of perinatal hepatitis B virus exposure is dependent on maternal virus load［J］. J Infect Dis，1994，170（6）：1418-1423.

［17］ Wiseman E，Fraser MA，Hoden S，et al. Pernatal transmission of hepatitis B virus：an Australian experience［J］. Med Aust，2009，190：489-492.

A Meta-analysis of Efficacy and Safety of Lamivudine in Blocking HBV Intrauterine Infection

LIU Jiangying1LIU Yichi2LI Beiping31 Department of Obstetrics and Gynecology，Quanzhou Guangqian Hospital，Quanzhou Fujian 362000，China，2 Department of Clinical Laboratory，Quanzhou Guangqian Hospital，Quanzhou Fujian 362000，China，3 Department of Obstetrics and Gynecology，The People's Hospital of Changji City，Changji Xinjiang 831110，China

R512.62

A

1674-9316（2016）14-0087-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.14.058

1 泉州市光前医院妇产科，福建 泉州 362000；

2泉州市光前医院检验科，福建 泉州 362000；

3新疆医科大学第一附属医院昌吉分院产科，新疆 昌吉831100