依折麦布与非诺贝特联合治疗高脂血症及颈动脉斑块的疗效

牛延良　姜　炎(通讯作者)

郑州大学第五附属医院神经内科　郑州　450052



依折麦布与非诺贝特联合治疗高脂血症及颈动脉斑块的疗效

牛延良姜炎(通讯作者)

郑州大学第五附属医院神经内科郑州450052

目的观察依折麦布和非诺贝特联合应用对高脂血症及颈动脉斑块的作用。方法24例高脂血症合并颈动脉狭窄患者，随机分为非诺贝特单独用药组(13例)，依折麦布与非诺贝特联合用药组(11例)。分别于治疗前及治疗1 a后检测血脂水平和高敏C反应蛋白(hs-CRP)，采用血管内超声(IVUS)和虚拟组织成像技术(VH-IVUS)检测治疗前后颈动脉内斑块及其成分变化。结果治疗1 a 后，联合用药组与单独用药组相比血TC、TG、LDL-C及hs-CRP水平明显降低(P<0.05)，同时显著降低斑块负荷、斑块截面积、薄纤维帽斑块比率及斑块中坏死成分的百分比(P<0.05)。结论依折麦布和非诺贝特联合用药可显著降低血脂水平及斑块负荷，提高斑块的稳定性。

依折麦布；非诺贝特；高敏C反应蛋白

颈动脉狭窄(carotid stenosis，CS)一直以来被认为是缺血性脑血管病的独立危险因素，而动脉粥样硬化又是颈动脉狭窄的主要因素。因颈动脉分叉处及颈内动脉起始段血流缓慢，血液中的脂质成分容易沉积在这些部位，导致动脉内膜增厚，斑块形成，造成颈动脉狭窄。且这些斑块往往为不稳定斑块，容易发生破裂、出血，继发血栓形成，导致急性缺血性脑血管病。研究报道，炎症因子的启动可以促进这一病理过程[1]，而高血脂又能够损伤血管内皮细胞而加剧炎症反应。因此，降血脂、抑制斑块内的炎症反应对于缺血性脑血管病的治疗具有重要意义[2]。贝特类药物具有显著降低血总甘油三酯(TG)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)的作用，但对血总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)的作用较小。而依折麦布作为一种新型的胆固醇吸收抑制剂在高脂血症的治疗中越来越受到重视。本研究采用依折麦布和非诺贝特联合用药治疗高脂血症合并颈动脉狭窄患者，采用血管内超声(IVUS)和虚拟组织成像技术(VH-IVUS)检测治疗前后颈动脉内斑块变化，观察联合用药对高脂血症的疗效及其对颈动脉斑块的作用。

1　对象与方法

1.1对象所有入选病例均为2012-01—2014-12在我院神经内科住院的患者，行脑血管造影检查示颈动脉近中段有1处或多处临界病变，同时血总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.6 mmol/L。排除标准：(1)有介入禁忌证患者；(2)有他汀应用禁忌证如活动性肝炎，转氨酶高至2倍以上患者。入选患者随机分为2组：(1)单独用药组给予非诺贝特100 mg，bid，同时注意生活方式改变；(2)联合用药组给予依折麦布10 mg，qn+非诺贝特100 mg，bid，同时注意生活方式改变。其他治疗基本相同。治疗1 a后复查脑血管造影和血管内超声。所有患者签署介入检查治疗(包括血管内超声检查) 知情同意书，并签署自愿参加该研究的知情同意书。分别于治疗前后检测血脂水平和hs-CRP。

本研究共24例患者34处病变(10例为双侧病变)，其中联合用药组11例，单独用药组13例，2组基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2脑动脉造影检查常规选右侧股动脉途径造影结果由两位有经验的介入医生进行定量分析，狭窄程度50%～70% 判断为临界病变。仅对颈内动脉的血管进行下一步检查并入选本研究。

1.3IVUS检查造影结束后，对临界病变进行IVUS检查：在导丝引导下，将IVUS探头(相控阵型，20 MHz，3.2F，Eagle Eye，美国Volcano公司)送至狭窄病变远端，以0.5 mm/s的速度自动回撤至病变近端，同时连续记录灰阶IVUS 图像和VH-IVUS图像(IVUS主机：Volcano S5，USA)，图像刻盘保存，由3位有经验的医生分别进行分析。在灰阶IVUS图像上，主要测量指标有：外弹力膜面积(EEM)、最小管腔面积(MLA)、斑块截面积(EEM-MLA)和斑块负荷即面积狭窄率(MLA/EEM×100%)。选取狭窄最重处的连续10帧图像进行上述指标的测量，取均值。在VH-IVUS图像上，斑块成分以不同颜色区分为4种：白色代表钙化组织，红色代表坏死核心，浅绿色代表纤维脂肪组织，深绿色代表纤维组织。以各种成分占斑块总面积的百分比表示。

表1　2组一般资料比较

注：LICA：左颈内动脉；RICA：右颈内动脉；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂

2　结果

2.12组治疗前和治疗1 a后血脂水平及hs-CRP的检测结果比较单独用药组患者治疗1 a后仅血TG、hs-CRP较治疗前降低(P<0.05)，HDL-C较治疗前增高(P<0.05)，联合用药组患者治疗1 a后血TC、LDL-C、TG、hs-CRP较治疗前均明显降低(P<0.05)，且与单独用药组相比，TG和hs-CRP降的更低(P<0.05)，而HDL-C水平则大致相当(P>0.05)。见表2。

表2　2组血脂和高敏C反应蛋白水平比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与单独用药组比较，#P<0.05

2.2灰阶IVUS和组织虚拟IVUS图像分析结果2组患者治疗前血管外弹力膜面积、最小管腔面积、斑块负荷、斑块截面积、薄纤维帽斑块的比率及斑块中坏死成分百分比情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1 a后，单独用药组和联合用药组中，斑块负荷、斑块截面积、薄纤维帽斑块的比率及斑块中坏死成分百分比均有明显下降，且联合治疗组较单独用药组下降程度更低(P<0.05)。但血管外弹力膜面积及最小管腔面积无论在2组组内还是组间比较均无明显差异(P>0.05)。见图1及表3。

a单独用药组　　　　b 联合用药组图1　组织虚拟IVUS图像

组别血管外弹力膜面积(mm2)最小管腔面积(mm2)斑块负荷/%斑块截面积(mm2)薄纤维帽斑块比率/%斑块中坏死成分百分比/%联合用药组治疗前11.2±3.14.0±0.863.4±1.88.7±2.550±342±9治疗后10.9±3.44.1±0.742.1±1.6*#5.9±1.7*#21±2*#16±6*#单独用药组治疗前12.1±2.33.9±0.962.9±1.98.3±1.849±443±8治疗后11.0±3.23.8±1.050.1±0.9*7.1±1.3*30±3*28±7*

注：与同组治疗前比较，*P<0.05，与单独用药组比较，#P<0.05

3　讨论

依折麦布是一种新型肠道胆固醇吸收抑制剂，主要通过与小肠壁上尼曼-匹克C1型类似蛋白1(NPC1L1)结合，继而强效抑制外源性胆固醇的吸收[3-4]。研究报道，依折麦布单独应用能降低LDL-C17%～23%、降低TC15%以上。此外，依折麦布还对HDL-C及CRP有一定作用[5-7]。在依折麦布与他汀类药物联合应用的研究中发现，依折麦布能进一步降低LDL-C的水平[8]。本研究联合应用依折麦布和非诺贝特，结果发现联合用药组同样能显著降低LDL-C水平及总TG水平，起到强化降脂的作用。

炎症因子在动脉粥样硬化过程中具有重要作用，参与了不稳定性板块的发生和发展过程，多项研究表明，CRP是动脉粥样硬化的脑血管疾病的独立危险因素。研究发现[9]，依折麦布与他汀类药物联合应用治疗能够更好的降低CRP水平，比单用他汀类药物降CRP的作用强了2倍。本研究发现，依折麦布联合贝特类药物同样具有降低CRP水平的作用，因此推测，依折麦布可能是通过作用于某个炎症因子，进而降低炎性反应标志物的。临界病变在参与形成颈动脉粥样硬化斑块的同时，还能够引起其他危害。有研究表明，短暂性脑缺血的发作主要不是由于脑血管的严重狭窄，而是由于不稳定斑块的临界病变。近年来IVUS和VH-IVUS常用来评价颈动脉粥样硬化斑块的负荷及判断斑块性质。本研究结果发现联合用药组较单独用药组能显著降低斑块负荷、斑块截面积、薄纤维帽斑块的比率及斑块中坏死成分百分比继而提高斑块的稳定性，减少脑部血管并发症。

综上，依折麦布作为新型降脂药物，联合非诺贝特治疗可以达到更强效的降脂效果，同时显著降低CRP，降低斑块负荷，提高斑块的稳定性，这对短暂性脑缺血的治疗是非常有益的。但依折麦布与非诺贝特联用的合适剂量比目前还无统一定论，还需要进一步研究，同时关于联用临床安全性的问题还需进一步观察。

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(收稿2016-01-13)

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1673-5110(2016)17-0114-03