HCG扳机前雌激素下降对IVF/ICSI助孕妊娠结局的影响

王晓博，谢青贞，吴开林，杨一凡，陈银梅

(武汉大学人民医院生殖中心，武汉　430060)



HCG扳机前雌激素下降对IVF/ICSI助孕妊娠结局的影响

王晓博，谢青贞*，吴开林，杨一凡，陈银梅

(武汉大学人民医院生殖中心，武汉430060)

目的研究延长降调长方案的IVF或ICSI周期中，HCG扳机前雌二醇(E2)下降对妊娠结局的影响。方法回顾性分析武汉大学人民医院生殖中心采用延长降调节长方案的1 995个IVF或ICSI助孕周期，以HCG注射前E2下降或升高比例分组：A组，E2降幅≥30%；B组，E2降幅20%～29%；C组，E2降幅0～19%；D组，E2升幅0～19%；E组，E2升幅20%～29%；F 组，E2升幅≥30%。为排除Gn减量对结果的影响，将E2下降周期分为Gn减量组和Gn未减量组。结果各组间临床妊娠率、种植率、活产率和早期流产率比较无统计学差异(P>0.05)；Gn减量组HCG日卵泡数(18.32±6.44)和获卵数(16.14±6.28)均显著高于Gn未减量组的卵泡数(15.99±7.04)和获卵数(13.50±5.95)(P<0.05)，但两组间受精率、种植率和临床妊娠率比较均无统计学差异(P>0.05)。结论HCG扳机前E2下降对临床妊娠率、活产率、早期流产率无显著不利影响。

雌激素；HCG；体外受精-胚胎移植；妊娠结局

【Abstract】

Objective：To assess the impact of decrease of serum E2prior to HCG administration on pregnancy outcomes of IVF/ICSI with prolonged GnRH agonist protocol.

Methods：The data of 1 995 IVF/ICSI cycles in the Center of Reproductive Medicine，Renmin Hospital of Wuhan University were retrospectively analyzed. The cycles were divided 6 groups according to the decreased or increased proportion of E2levels on the day of HCG trigger：group A (decreased≥30%)，group B (decreased 20%-29%)，group C (decreased 0-19%)，group D (increased 0-19%)，group E (increased 20%-29%)，group F (increased≥30%). In order to rule out the E2decrease was due to reduction of gonadotropin (Gn) dosage，the decreased E2cycles were further divided to Gn dose reduction group and Gn dose without reduction group.

Results：There were no significant differences in clinical pregnancy rate，implantation rate，live birth rate and early abortion rate among the groups (P>0.05). The number of follicles on the HCG triggering day (18.32±6.44 vs. 15.99±7.04) and number of oocytes retrieved (16.14±6.28 vs. 13.50±5.95) were significantly higher in Gn dose reduction cycles than those in Gn dose without reduction cycles (P<0.05)，but the fertilization rate，implantation rate，and the clinical pregnancy rate were not significantly different (P>0.05).

Conclusions：The decrease of serum E2prior to HCG trigger has no negative effect on clinical pregnancy rate，live birth rate and early abortion rate.

(JReprodMed2016，25(9)：782-786)

目前全球不孕不育的人数正逐年增加，占育龄妇女的3.3%～26.4%[1]，越来越多的育龄夫妇需要接受辅助生殖技术(ART)的助孕治疗。在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中，目前临床上最常用的控制性超排卵(COH)是长方案。常规长方案降调节开始于黄体期中期，并在月经期第2天或第3天启动促性腺激素(Gn)。但是，有些患者在降调14 d后垂体未达到完全脱敏。研究显示，在IVF-ET中，垂体未达到完全脱敏的患者临床妊娠结局较差[2-3]。而延迟COH启动时间可减少Gn用量，增加直径>14 mm卵泡数、获卵数和活产率，有利于IVF临床结局[4-6]。本文通过研究延长降调节长方案中，HCG日前E2下降幅度与IVF-ET结局的关系，探讨提高妊娠率的方法。

资料与方法

一、研究对象及分组

收集2011年1月至2014年8月在武汉大学人民医院生殖中心接受延长降调节长方案助孕患者的临床资料，共纳入1 995个周期，其中新鲜移植周期1 579例。

入选标准为：(1)女性年龄<38岁；(2)基础卵泡刺激素(FSH)<12 U/L；(3)获卵数>5个；(4)垂体降调节时间>14 d；(5)无子宫畸形、外周血染色体异常。

根据患者HCG日前E2下降或升高幅度共分为6组：A组，E2下降幅度≥30%；B组，E2下降幅度20%～29%；C组，E2下降幅度0～19%；D组，E2升高幅度 0～19%；E组，E2升高幅度20%～29%；F 组，E2升高幅度≥30%。为研究Gn减量是否对妊娠结局有关，本文进一步将HCG日前E2下降患者分为两组：Gn减量组和Gn未减量组。

二、研究方法

1. 促排卵方法：卵巢刺激方案均采用黄体中期延长降调节长方案，即在前一个月经周期的黄体中期开始皮下注射促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)(达必佳，0.1 mg/支，德国辉凌)0.1 mg/d。在降调节>14 d后，患者接受阴道B超和性激素检查，当LH<3 U/L、E2<110.1 pmol/L、子宫内膜厚度<4～5 mm时达到降调节标准，GnRH-a减量至0.05 mg/d至HCG扳机日，同时使用促性腺激素(Gn)启动促排卵。根据患者年龄、体重指数(BMI)和卵巢储备能力选择Gn启动剂量，并根据卵泡发育和激素水平随时调整Gn剂量。当直径≥18 mm的卵泡数>2个时，注射HCG诱导排卵，36 h后在阴道超声引导下穿刺取卵。

2. IVF-ET：根据男方精液情况选择IVF或ICSI受精。受精后4 h观察第二极体确定受精情况。IVF周期中若受精几乎或全部失败时行补救ICSI。受精后44～46 h根据卵裂球的数量和质量、碎片比例和有无颗粒评价胚胎质量。胚胎中卵裂球≥7个、细胞大小均匀或略不均匀、形态规则或略不规则、碎片<20%为优质胚胎。取卵后3 d选择1～3个优质胚胎进行移植，移植后进行黄体支持。移植35 d后B超下见孕囊及原始胎心搏动者确认为临床妊娠。

三、统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据录入和统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以率(%)表示。组间均数比较采用独立样本t检验或单因素方差分析，率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。当总体P<0.05时，两组间比较采用Bonferroni校正后χ2检验或t检验。

结　　果

一、E2不同下降或升高幅度组间一般情况比较

共纳入1 995个IVF或ICSI周期。各组间年龄、不孕年限和基础FSH值无统计学差异(P>0.05)。HCG注射日前E2组间有统计学差异(P<0.05)，且HCG日E2比较组间有统计学差异(P<0.05)(表1)。

二、E2不同下降或升高幅度组间妊娠情况比较

各组之间HCG日卵泡数、获卵数、冷冻胚胎数、移植胚胎数均无统计学差异(P>0.05)。各组之间的受精率、优胚率、临床妊娠率、种植率、活产率以及早期流产率也均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表1　E2下降或升高不同幅度组一般情况比较(x-±s)

注：与A组比较，*P<0.05；与F组比较，#P<0.05；与B、C两组比较，&P<0.05

表2　E2下降或升高不同幅度组妊娠结局比较[(x-±s)，%]

三、E2下降患者中Gn减量组和Gn未减量组一般情况比较

Gn减量组和Gn未减量组年龄、不孕年限和基础FSH值无统计学差异(P>0.05)；HCG日前E2和HCG日E2比较，两组有统计学差异(P<0.05)；Gn减量组E2下降幅度较Gn未减量组显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

四、E2下降患者中Gn减量组和Gn未减量组妊娠情况比较

Gn减量组HCG日卵泡数和获卵数均显著高于Gn未减量组，差异有统计学意义(P<0.05)。与Gn未减量组相比，Gn减量组活产率升高，但无统计学意义(P>0.05)。在受精率、临床妊娠率和种植率上，Gn减量组和Gn未减量组无统计学差异(P>0.05)(表4)。

表3　E2下降患者中Gn减量组和Gn未减量组一般情况比较(x-±s)

注：与Gn未减量组比较，*P<0.05

表4　E2下降患者中Gn减量组和Gn未减量组临床妊娠结局比较[(x-±s)，%]

注：与Gn未减量组比较，*P<0.05

讨　　论

IVF的妊娠结局受多种因素的影响，COH过程中E2的水平是否能预测妊娠结局尚无定论。1986年，Laufer等[7]首先报道了在COH过程中E2下降不利于妊娠结局。即使没有明确证据表明E2下降对妊娠结局有不利影响，E2下降大于30%仍取消IVF周期[8]。Styer等[9]的研究显示HCG扳机前E2下降与活产率和流产率无相关性。在COH过程中，coasting后E2显著下降患者仍可成功妊娠，提示coasting后E2显著下降对着床无不利影响[10]。然而，升高的雌激素/卵泡比值与更好的卵母细胞和胚胎质量成正相关，提示若E2下降幅度较大可能影响临床妊娠结局[11]。总而言之，E2下降是否影响妊娠结局仍存在争议。目前，尚无研究报道延长降调长方案中，HCG扳机前E2下降对妊娠结局是否有影响，本研究通过分析E2下降或升高不同幅度患者的妊娠结局来探讨这一问题。

本研究中，我们发现HCG扳机前6组不同E2升降幅患者妊娠结局无统计学差异，这与Styer等[9]的研究结果一致。在Ulug等[10]的研究中，有45.3%的患者在coasting过程中E2下降大于40%，但是E2水平变化与妊娠结局没有相关性。本研究中B组的临床妊娠率、种植率和活产率与其它组相比有一定程度的升高。对于年龄小于38岁的女性，E2浓度最佳范围是11 010～14 680 pmol/L[12]，这与B组HCG日E2浓度平均值12 201.21 pmol/L相符合。总体而言，研究表明HCG注射日E2水平与活产率无关[11，13]。此外，B组的流产率在6组中也是最高的。同时，A组流产率15.8%和B组流产率25.0%均高于临床上10%～15%流产发生率[14]。在COH过程中，卵巢正常反应妇女在LH显著抑制后表现为E2水平低和较高的流产率[15]。根据这个结果，我们猜测E2下降大于20%后可能会增加流产率，但A组和B组病例数相对较少，本研究并不能证实这一猜测。

在COH过程中，Gn用量会根据卵巢反应进行调整。为研究Gn是否减量对妊娠结局的影响，本研究将E2下降患者分为Gn减量组和Gn未减量组。Gn减量组HCG日卵泡数和获卵数高于Gn未减量组，有统计学差异(P<0.05)。这可能与Gn减量组HCG前和HCG日E2水平高有关，因为，E2在卵泡成熟中有重要作用。此外，Gn减量组E2下降幅度显著高于Gn未减量组(P<0.05)，这表明E2下降幅度可能不影响卵泡和胚胎质量。与E2下降幅度相比，E2浓度对妊娠结局可能有更大的影响。供卵者E2水平下降42.3%时，卵母细胞和胚胎质量不受影响[16]。综上，HCG注射日前E2下降不影响妊娠结局。因此，当患者出现卵巢高反应时，可以适当减少Gn用量以降低卵巢过度刺激综合征的发生风险而不用担心影响妊娠结局。

总之，本研究表明在延长降调长方案周期中，HCG前E2下降对妊娠率和活产率无不利影响。尽管有患者在E2下降79.5%时仍成功妊娠[17]，但我们不能得出当E2水平显著下降时对妊娠无不利影响的结论，因为已有研究显示E2下降46.4%时着床率和妊娠率明显下降[16]。因本文资料E2下降大于40%的病例数较少，因此未能进一步研究，是否存在E2下降对妊娠有不利影响的阈值仍需要大样本的进一步的研究。

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[编辑：侯丽]

Effect of decrease of serum estradiol levels before HCG trigger on outcome IVF/ICSI

WANG Xiao-bo，XIE Qing-zhen*，WU Kai-lin，YANG Yi-fan，CHEN Yin-mei

ReproductiveMedicineCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060

Estradiol；HCG；IVF-ET；Pregnancy outcome

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.004

2016-01-26；

2016-04-03

国家自然科学基金项目(81471456)

王晓博，女，河北邯郸人，硕士，生殖医学专业.(*

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