亚低温在重型颅脑损伤中的应用研究

楼　屹　冯杨荣

亚低温在重型颅脑损伤中的应用研究

楼屹冯杨荣

目的 探讨亚低温治疗重型颅脑损伤的疗效和安全性。方法 将66例重型颅脑损伤患者按治疗方法不同分为亚低温组（n=31）和对照组（n=35），对照组是常规治疗组，亚低温组在常规治疗基础上采用轻度低温，长时间维持，缓慢复温治疗。观察两组患者住院病死率，机械通气时间，住ICU天数及各种感染、寒战等并发症发生情况。动态监测两组患者心率、血压、血常规、C反应蛋白、凝血功能、电解质、血糖、颅内压（ICP）变化，并对存活患者于伤后6个月进行格拉斯哥昏迷评分（GCS），格拉斯哥预后评分（GOS）分级评定疗效。结果 在临床情况、疾病严重程度基本相似的两组患者中，亚低温组机械通气时间、住ICU天数、住院病死率低于对照组（P＜0.05），而各种感染、寒战发生率类似（P＞0.05），治疗3d后亚低温组心率、血白细胞、C反应蛋白、血糖水平较对照组明显下降（P＜0.05），平均动脉压、血小板、血钾较对照组稍有下降，凝血酶原时间较对照组稍有延长，但并不显著（P＞0.05），亚低温组术后治疗72h、120h后ICP水平较对照组明显下降（P＜0.05），亚低温组存活患者6个月时GCS评分、GOS分级治愈率较对照组明显升高（P＜0.05）。结论 轻度低温、长时间维持、缓慢复温的亚低温治疗方法对重型颅脑损伤患者可能具有较好的临床疗效，且患者耐受性良好。

亚低温 重型颅脑损伤 疗效

Objective To investigate the efficacy and safety of mild hypothermia in treatment of severe traumatic brain injury. Methods According to the difference of treatment，66 patients with severe traumatic brain injury were divided into mild hypothermia group （n=31）and control group （n=35）. The control group was treated with conventional therapy，the mild hypothermia group was treated with mild hypothermia for a long tim，then slow rewarming treatment on the basis of conventional therapy. The following aspects of the two groups were observed after treatment ： hospital mortality，duration of mechanical ventilation，ICU stay and infections，chills and other complications. Dynamic monitoring of the two groups of patients with heart rate，blood pressure，blood count，C reactive protein，coagulation，electrolytes，glucose，intracranial pressure changes，After 6 months later，testing GCS score for injury patients，using GOS grading to evaluate the curative effect. Results Among the two groups，patients in the clinical situation，with the similar severity of the disease，in the hypothermia group，mechanical ventilation time，ICU stay days，the fatality rate was lower than the control group （P＜0.05），and a variety of infections，the incidence rate was similar （P＞0.05），after 3 days of treatment with mild hypothermia group，heart rate，white blood cell，C C-reactive protein，blood glucose level decreased significantly compared with the control group （P＜0.05），mean arterial pressure，blood platelet，blood potassium group slightly decreased compared with the control group，the prothrombin time was slightly longer than that of the control，but not significant （P＞0.05），after 72 hours and 120 hours operation treated with mild hypothermia group，the intracranial pressure level decreased significantly compared with the control group （P＜0.05），GCS score for hypothermia group survival of patients at 6 months，GOS grade cure rate was significantly higher than the control group （P＜0.05）. Conclusion Mild hypothermia，long time maintenance，slow rewarming treatment for severe craniocerebral injury patients may have good clinical efficacy，and the patient is well tolerated.

Hypothermia Severe Brain Injury Efficacy

亚低温在重型颅脑损伤患者中应用已多年，虽然显示出了一定的脑保护作用，显著降低病死率，但仍存有争议［1～3］。因为亚低温治疗全身体温管理复杂，使其全身性并发症风险增加。本研究采用轻度低温，长时间维持，缓慢复温的亚低温方法治疗重型颅脑损伤患者，探讨并评估其疗效和安全性。

1　临床资料

1.1一般资料 采用前瞻性研究方法，经医院伦理委员会批准，患者家属知情同意。选取本院2011年5月至2015年5月收治的66例重型颅脑损伤患者，其中男42例，女24例。入选标准：（1）年龄18～74岁。（2）伤后6h内入院，格拉斯哥昏迷评分（GCS）3～8分。（3）头颅CT平扫确诊为脑挫裂伤、蛛网膜下腔出血、脑内血肿和/或硬膜下血肿患者。排除标准：（1）未按疗程完成治疗者。（2）GCS评分3分伴有双侧瞳孔散大，无自主呼吸。（3）危及生命的其他脏器损伤。（4）其他预先存在的慢性器官功能衰竭。（5）患者家属中途放弃者。（6）单纯硬膜外血肿者。采用随机数字表分组，随机（随机数字法）分为亚低温组（n=31）和对照组（n=35）。亚低温组男20例，女11例；平均年龄（44.67 ±11.60）岁。对照组男22例，女13例；平均年龄（40.55 ±12.69）岁。两组患者性别、年龄、急诊GCS评分、APACHE II评分、感染、寒战发生率和手术情况差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，亚低温组机械通气时间、住ICU天数、住院病死率偏低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

1.2治疗方法 对照组采用常规方法，按照重型颅脑损伤诊治指南推荐意见给予机械通气、抗感染、营养脑神经等治疗［4］，有手术指征者立即手术。亚低温组在常规治疗基础上给予快速大量输注4℃乳酸林格液（30～40ml/kg），快速诱导（体温下降约2℃/30min）至35℃左右，然后应用亚低温治疗仪（222R型水毯式医用控温仪，美国CSZ公司）维持目标温度5d后，逐渐调高亚低温治疗仪水温1℃/4～6h缓慢复温至36～37℃后停用亚低温治疗仪。

2　结果

2.1两组患者治疗前后各指标比较 见表1。

表1　两组患者治疗前后各指标比较（±s）

表1　两组患者治疗前后各指标比较（±s）

注：与对照组同时间比较，*P＜0.05

项目亚低温组（n=31）对照组（n=35）入院时第3天入院时第3天心率（次/min）107.96±10.4964.13±4.53*107.69±9.4083.38±7.84平均动脉压（mmHg）86.48±6.2179.75±5.5884.86±5.0882.28±4.49白细胞计数（×109/L）15.62±1.13 9.45±1.75*16.15±2.5310.78±2.06 C反应蛋白（mg/L）137.08±16.7265.50±14.61*132.10±10.8678.35±21.17血小板计数（×109/L）167.46±37.46133.96±31.27151.90±36.25151.41±40.28凝血酶原时间（s）11.09±1.56 13.57±3.4211.53±1.6012.22±2.08血钾（mmol/L）4.19±0.453.97±0.444.18±0.454.07±0.41血糖（mmol/L）15.18±1.789.79±1.24*14.55±1.7811.08±1.73

2.2两组患者治疗前后ICP变化比较 见表2。

表2　两组患者治疗前后ICP变化比较［mmHg，（±s）］

表2　两组患者治疗前后ICP变化比较［mmHg，（±s）］

ICP监测亚低温组（n=24）对照组（n=29）t值P值治疗前ICP22.92±3.3121.41±3.521.590.118治疗72h后ICP16.92±3.5019.17±2.36-2.690.010治疗120h后 ICP14.67±2.5120.45±2.87-7.810.000

2.3两组治疗6个月后格拉斯哥预后评分（GOS）比较 见表3。

表3　两组治疗6个月后GOS评分比较［n（%）］

3　讨论

重型颅脑损伤在全球范围内是引起神经功能障碍，进而致死/致残的主要原因。过去几十年间，亚低温治疗重型颅脑损伤一直是主要研究领域。研究发现，亚低温可通过多种病理机制起到脑保护作用［5，6］。但由于对亚低温治疗目标温度、疗程、复温等各方面尚缺乏统一标准，使其发生全身性并发症风险增加，如寒战、感染、电解质、凝血功能紊乱、血小板减少、低血压、反跳性颅内压增高等，甚至加速患者死亡，限制了亚低温在临床上广泛应用。本研究参照国内江基尧等［7］建议的轻度低温（35℃左右）、长时间维持（5d）、缓慢复温方法治疗重型颅脑损伤患者观察疗效及并发症发生情况。

临床使用亚低温治疗重型颅脑损伤最显著的疗效是降低颅内压。临床上脑损伤研究一致认为，重型颅脑损伤后的亚低温治疗可达到缩小病灶范围、减轻炎症反应、提高神经功能结局的效果。本研究发现与对照组比较，亚低温组治疗72h、120h后颅内压水平明显下降（P＜0.05），而重型颅脑损伤患者最主要死亡原因为顽固性高颅压，而随着颅内压下降，患者住院病死率也呈下降趋势（P＜0.05）。另外患者颅内压降低，意识状况好转，其机械通气时间，住ICU时间也显著缩短（P＜0.05）。而对所有存活患者伤后6个月进行神经系统评分，亚低温组较对照组GCS评分、GOS分级治愈率明显升高（P＜0.05）。亚低温治疗可以降低颅内压，改善脑灌注，有效保护中枢神经功能，改善重型颅脑损伤患者预后。

另外，重型颅脑损伤患者早期机体多处于强烈应激反应状态，临床表现为心率增快，血压升高，血白细胞、C反应蛋白、血糖等实验室指标也较正常升高。伤后过度强烈的应激反应，可能导致严重的全身代谢紊乱，甚至加重脑细胞继发性损伤，是重型颅脑损伤患者死亡和致残的重要原因。而亚低温治疗能抑制重型颅脑损伤患者儿茶酚胺等内源性毒性物质和细胞因子的生成和释放［8］，也能抑制损伤后白细胞三稀的生成和释放［9］。本研究中亚低温组治疗3d后心率、血白细胞、C反应蛋白、血糖水平较对照组明显下降（P＜0.05），表明亚低温能有效抑制颅脑损伤后过度强烈的应激反应，减轻伤后继发性脑损伤，从而起到脑保护作用。

目前亚低温在重型颅脑损伤患者中应用存有争议，主要原因是亚低温治疗过程中伴随的各种严重全身性并发症。研究发现，亚低温治疗引起的各种并发症常与治疗深度、疗程及不合理复温密切相关［10］。最常见的并发症是寒战，但本研究中，亚低温组仅有1例发生，症状轻微，给予镇静治疗后缓解。而与对照组比较，第3天时亚低温组尽管平均动脉压、血小板、血钾水平稍有下降，凝血酶原时间稍有延长，但并不显著（P＞0.05），且两组患者治疗期间各种感染发生率也基本类似（P＞0.05）。可能与本研究病例数较少及采用的轻度亚低温治疗方法等有关。

1 Clifton GL，Choi SC，Miller ER，et al.Intercenter variance in clinical trialsof head trauma - experience of the National Acute Brain Injury Study：Hypothermia. J Neurosurg. 2001，95（5）：751～755.

2 Clifton GL，Valadka A， Zygun D，et al. Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury （the National Acute Brain Injury Study：Hypothermia II）： a randomised trial. Lancet Neurol，2011，10（2）：131～139.

3 Bhypo Study.Presented at the 3rd International Hypothermia Symposium In Lund 2009. Trial data given to Samantha Crossley by email from the author. Tsuyoshi Maekawa. 2013.

4 Brain Trauma Foundation. American Association of Neurological Surgeons， Congress of Neurological Surgeons.Guidelines for the management of severe traumatic brain injury.J Neurotrauma， 2007，24（Suppl）： S1～106.

5 金林，张剑宁.亚低温治疗颅脑损伤临床观察.中华神经外科疾病研究杂志，2004，3（6）：554～555.

6 贾东佩，张宝朝.脑出血局部亚低温辅助治疗的临床观察.中国实用神经疾病杂志，2007，10（1）：149.

7 Jiang JY，Xu W，Li WP，et al. Efect of long-term mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury.J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（5）：：771～776.

8 Maeda T，Katayama Y，Kawamata T，et al.Mechanisms of excitatory amino acid release in contused brain tissue：effects of hypothermia and insitu administration of Co2+extracellular level of glutamate. J Neurotrauma，1998，15（9）：655～664

9 Abiki M，Maekawa S，Ogura S，et al.Effect of moderat hypothermia on systemic and intemal jugular plama IL-6 levels after traumatic brain injury in humans. J Neurotrauma， 1999，16：225～232.

10 Tokutomi T， Morimoto K， Miyagi T，et al. Optimal temperature for the management of severe traumatic brain injury： effect of hypothermia on intracranial pressure， systemic and intracranial hemodynamics， and metabolism. Neurosurgery，2003，52（1）：102～112.

315010 浙江省宁波市中医院重症医学科

1.3观察指标 统计患者一般情况，住院病死率，机械通气时间，住ICU天数及各种感染、寒战等并发症发生情况。采用多功能监护仪（M8004A）动态监测心率、血压、指脉氧饱和度等，动态监测血糖，分别于入院时及入院第3天检测患者血常规、C反应蛋白、凝血功能、电解质等。手术患者采用颅内压监测仪（ICP Express，Codman） 动态监测ICP水平5d，存活患者于伤后6个月进行神经系统评估。

1.4统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。