氯己定生物粘附凝胶预防下颌第三磨牙拔牙术后干槽症作用的系统评价

刘　敏，张　璐，赵红萍，吴高义，曹　轶

（1.解放军第518医院口腔中心 陕西 西安　710048；2.临潼疗养院第二疗养区口腔科 陕西 西安　710600；3.济南军区总医院口腔中心 山东 济南　250031； 4.西京医院信息化中心　陕西 西安　710032）

·齿科美容·

氯己定生物粘附凝胶预防下颌第三磨牙拔牙术后干槽症作用的系统评价

刘敏1，张璐2，赵红萍1，吴高义3，曹轶4

（1.解放军第518医院口腔中心 陕西 西安710048；2.临潼疗养院第二疗养区口腔科 陕西 西安710600；3.济南军区总医院口腔中心 山东 济南250031； 4.西京医院信息化中心陕西 西安710032）

目的：通过系统评价的方式，证明在拔牙窝内放置氯己定（Chlorhexidine，CHX）生物粘附凝胶可以减少下颌第三磨牙拔除术后干槽症（Alveolar Osteitis，AO）的发生。方法：笔者使用计算机在Pubmed/Medline、Web Of Science搜索引擎以及Cochrane图书馆进行了详尽搜索，并对自2005年至今近10年来关于在拔牙窝内放置浓度氯己定生物粘附凝胶预防下颌第三磨牙拔除术后干槽症发生的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）的文章进行收集。由两名研究人员使用Grade系统分别独立进行文献质量评价和数据提取。提取所得数据使用Revman5.3软件进行系统评价。结果：此次研究最终选定了6篇符合选择标准的文献（总共包括下颌第三磨牙拔除案例708例，其中实验组356例在拔牙术后于拔牙窝内放置了0.2%浓度氯己定生物粘附凝胶，对照组352例分别使用各自的安慰剂或空白对照）。根据异质性检验的结果（Chi2=9.78，df= 5，P=0.08；I2= 49%）笔者选用了固定效应分析模型进行分析。分析结果显示：于拔牙窝内放置0.2%氯己定生物粘附凝胶能够在下颌第三磨牙拔除术后有效预防干槽症的发生（RR=0.5，95%CI：0.37-0.69），并且该治疗方法能够在下颌第三磨牙拔除术后有效缓解拔牙创疼痛（术后第1天：MD=-0.81，95%CI=-1.14--0.17；术后第3天：MD=-1.06，95%CI=-1.39--0.73）。结论：拔牙窝内放置0.2%氯己定生物粘附凝胶能够有效预防下颌第三磨牙拔除术后干槽症的发生，且能够一定程度上缓解拔牙术后疼痛程度，减少患者术后的痛苦。

氯己定生物粘附凝胶；下颌第三磨牙；干槽症；系统评价

干槽症（AO）是一种常见的拔牙术后并发症，由Crawford于1896年首次提出。在下颌阻生智齿拔除术中，干槽症的发生几率为10%～30%［1-2］，较其他牙位发病率较高。其主要症状是在拔牙后第3～4天出现剧烈疼痛，疼痛可向周围放射至颞部、下颌下区甚至头顶部，临床检查可见拔牙窝内空虚，或者有腐败变性的血凝块，呈灰白色，有腐臭味［3］。在临床治疗中，常用的预防干槽症发生的方法为术前或术后服用抗生素治疗。但在长期应用抗生素过程中，患者对抗生素产生不良反应的几率越来越高，同时病菌的耐药性也会逐渐提高［4-5］，因此，就需要开发新的治疗方法来预防干槽症的发生。近几年来，研究者们尝试了许多新的药物来预防干槽症的发生，例如：抗纤维蛋白溶解药物、防腐抗菌药物、止痛辅料、类固醇抗炎药物和富含生长因子的血浆等［4-6］。

氯己定（CHX）是一种强效广谱抗菌药物，其对厌氧菌和非厌氧菌均有较强效用，而且它可以被人体免疫系统所耐受，不会产生排斥［6-8］。将氯己定制成生物凝胶的形式置放于拔牙创面内，首先，可以增加药物利用率，使氯己定可以在牙槽窝内直接发生作用；其次，凝胶充满拔牙创面，使得创口内血凝块不易脱落；再者，填塞步骤于术后立即执行，术后无需更换或使用其他药物，可避免因患者依从性较差导致的并发症。近年来，许多研究者对在拔牙窝内放置0.2%氯己定生物粘附凝胶预防下颌第三磨牙拔除术后干槽症发生的效果进行了临床试验，但试验结果并不一致。Haraji等［6］的研究支持于拔牙窝内放置氯己定生物凝胶对干槽症的预防具有明显作用，而Freudenthal［9］的试验结果则表示该种治疗方法并没有显著疗效。鉴于诸多研究者对拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶预防下颌第三磨牙拔除术干槽症发生的实际作用存在异议，因此，笔者进行了本次系统评价研究，以确定其实际作用，为实际临床工作提供参考。

1　材料和方法

1.1文献的纳入标准：根据本次研究需要，笔者制定了如下文献选择标准：① 随机对照试验（Randomized Controlled Trial， RCT）或临床对照试验（Clinical Controlled Trial， CCT）；② 原文为英文写作，发表年限为2005年～2015年；③研究对象18岁以上，术前3d内无用药史，1周内冠周炎病史；④结局指标为干槽症发生数；⑤至少有80例下颌第三磨牙拔牙案例被纳入。

非对照试验，尝试性研究，历史评价，队列研究，观察和描述性研究，案例报道，体外实验以及动物试验不在选择范围内。

1.2文献检索策略：笔者在Pubmed/Medline， Web of science和Cochrane library等电子数据库搜索收集了2005年至2015年这10年内符合条件的原始文献。搜索关键词为：“dry socket”，“ localized osteitis”，“postop¬erative alveolitis”，“alveolalgia”，“alveolitis sicca dolorosa”， “septic socket”，“necrotic socket”，“localized osteomyelitis”，“fibrinolytic alveolitis”，“Chlorhexidine bioadhesive gel”，“intra-alveolar”，“mandibular third molar surgery”。具体文献搜索方法见表1。

表1　论文搜集方法

此外，笔者对所检索文献所引用参考文献进行了审阅，从而筛选搜集了其他相关研究文献。文献的筛选由两名研究者依据制定选择标准分别进行，筛选完成后由另外1人进行检查。文献选取过程中产生的意见与分歧由两人共同讨论解决，必要时向第三方征求意见。文献的筛选过程根据PRISMA准则进行［10-11］。在文献检索完成后，首先对文献标题和摘要进行阅读，排除重复与明显不符合要求的文献，然后进行全文阅读，依据制定的纳入标准进行筛选，文献符合要求者直接纳入，文献信息不全者若能通过与作者联系补全则纳入，反之则不予纳入。

1.3文献质量评估：对选取文献进行评价的评分标准使用囊括了随机分配方法、分配隐藏、盲法、患者退出与失访的改良Jadad评分法［12］。质量评价工作由两位参与者分别独立进行，完成后进行共同讨论，通过互相协商、重新审阅文献或向第三者征求意见等方式解决评价意见的不统一。

1.4文献数据提取：数据的提取由两名研究人员按照制定的标准分别独立进行。提取标准包括：①研究设计；②出版年份；③样本量；④患者特征（如：性别、年龄、用药史、吸烟情况、平均疾病评分等）；⑤随访时间；⑥干预措施和结局测量指标。对于文献中未给出的相关资料或数据不全者，可通过与原作者联系从而进行补全。

1.5统计分析：经过对本次研究纳入文献的全文阅读，笔者决定选取下颌第三磨牙拔除术后干槽症的发生几率与术后第1天及第3天的疼痛程度作为效应量指标。本次Meta分析使用RevMan5.2（http://ims.cochrane.org/revman/ download）软件进行数据的统计分析。

2　结果

2.1文献检索结果：通过依据制定的检索策略进行检索获取与此次研究具有潜在关系的文献279篇。初步阅读题目与摘要后根据制定的筛选条件排除258篇不符合要求文献。对剩余21篇文献进行全文阅读评估，最终选定其中6篇文献进行此次系统评价。文献详细筛选过程见图1。

2.2质量评估结果：经文献检索后共有6篇文献纳入此次系统评价研究，共包含708例下颌第三磨牙拔除术，其中实验组356例，于术后在拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶；对照组352例，术后在拔牙窝内仅放置安慰剂。所有被纳入文章的一般情况总结归纳见表2。纳入此次研究的文献根据改良Jadad评分方法评定分数均在4分以上，均属于高质量文献，具有较好的代表性。详细评分方法及内容见表3。笔者对此次研究同样进行了质量评价，评价方式选择的是Cochrane系统评价工作手册推荐的Grade评价系统。评价结果显示此次研究质量中等，具有较高的可信度（见图2）。

图1 文献筛选流程

2.3Meta分析结果：此次系统评价研究对下颌第三磨牙拔除术后干槽症的发生几率与术后第1天及第3天的疼痛程度进行了分析。

2.3.1拔牙术后干槽症发生率的分析：纳入此次研究的文章异质性分析结果为（Chi² = 9.78，df = 5，P = 0.08；I² = 49%），据此笔者选择固定效应分析模型进行分析。实验组（拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶）发生干槽症的合并比例为14.0%（50/356），对照组发生干槽症的合并比例为27.8%（98/352）。实验组与对照组在预防干槽症的发生上有明显差异（RR = 0.5，95%CI：0.37-0.69）（见图3）。为了对此次研究质量进行评估，笔者进一步使用随机效应模型进行敏感性分析。随机效应模型的分析结果与固定效应模型分析结果一致，并没有明显差异（RR = 0.51，95%CI：0.32-0.79）（见图4）。

2.3.2拔牙术后疼痛缓解情况的分析：在纳入此次研究的文献中，共有两篇对下颌第三磨牙拔除术后疼痛的缓解情况进行了描述，分别记录了术后第1天和第3天的疼痛程度（记录方法均为视觉模拟评分法）。这两个实验的异质性较低（I2=0%），因此笔者选用固定效应模型进行统计分析，计算分析的结果显示下颌第三磨牙拔除术后于拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶能够有效缓解术后疼痛程度（第1天：MD=-0.81，95%CI：-1.14--0.47；第3天：MD= -1.06，95%CI：-1.39--0.73）（图5～6）。

表2　本研究纳入文献的一般情况总结

图2　本研究纳入文献的Grade系统评价结果

表3　本研究纳入文献的改良Jadad评分结果

3　讨论

干槽症（AO）是拔牙后的常见并发症。尤其是在阻生下颌第三磨牙拔除术过程中，由于需要进行翻瓣、去骨、劈冠等对周围组织损伤较大的操作，其术后干槽症的发生几率较其他牙位更高。干槽症是牙槽骨的炎症性病变，发生于拔牙创局部周围牙槽骨，其病因学尚不明确。有研究证明，血纤维蛋白溶酶原激活造成血凝块崩解，从而导致局部牙槽骨纤维蛋白溶解增多是导致干槽症的发病机理［2］。同时，有许多因素对干槽症的发生具有一定影响，例如：口腔微生物、拔牙难易程度、拔牙术中造成的创伤程度、拔牙创中是否有残根或骨片残留、过度搔刮拔牙窝、使用含有血管收缩药物的麻醉药剂、服用避孕药及吸烟等［5］。干槽症的预防方法主要为术前术后预防性使用抗生素。近年来有诸多针对预防干槽症方法的研究。氯己定作为一种强效广谱抗菌药物对口腔菌群的抑制具有显著作用，一些研究证明，使用0.2%浓度的氯己定洗液冲洗拔牙创来预防干槽症具有积极效果［18-19］。有研究者提出了以生物凝胶形式放入拔牙窝内用以预防干槽症的治疗方法。

图3　本研究纳入文献的异质性分析结果

图4　本研究纳入文献的敏感性分析结果

图5　拔牙术后疼痛缓解情况的固定效应模型分析结果（术后第1天）

图6　拔牙术后疼痛缓解情况的固定效应模型分析结果（术后第3天）

近年来不断有人对在拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶降低下颌第三磨牙拔除术后干槽症发生几率的效果进行研究，但研究的结果不尽相同。因此，笔者进行了此次系统评价，用以明确此种治疗方法的有效性。

此次研究按照标准的系统评价步骤对目前发表的关于0.2%氯己定生物凝胶降低下颌第三磨牙拔除术后干槽症发生几率的研究进行了总结分析。共纳入研究文献6篇，共记录下颌第三磨牙拔除术708例。经统计分析，在拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶能够有效降低下颌第三磨牙拔除术后干槽症的发生几率。此外，此次研究纳入的文献中有3例对术后疼痛情况进行了研究，分析结果显示在拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶能够减轻拔牙术后疼痛。此次研究所纳入文献的质量依据改良Jadad法进行评估，评估分数均为4分以上，质量较高，且经Grade系统评价质量较高（图2），并支持此次研究结果。研究所纳入的Adnan Babar［13］的实验中，安慰剂组使用的药物并未明确给出；Freudenthal［9］的研究在两个组别的凝胶中均加入了0.2%NaF，这些可能对最终的研究结果产生影响，从而得出该种治疗方法无效的结论。笔者在研究中使用随机效应分析模型进行了敏感性分析，分析所得结果并无明显差别，证明此次结果稳定性较好。

此前有相关研究对氯己定预防干槽症的方法进行了系统分析（Blánaid Daly）［20］，包括了使用0.2%氯己定溶液漱口和拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶的方法，其结果证明这两种方法均有效。但该研究纳入文献量较少，尤其关于拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶的文献只有两篇且这两篇文献样本含量均较少，偏倚风险较高，不具说服力。

4　结论

此次系统评价对在拔牙窝内放置0.2%氯己定生物凝胶预防下颌第三磨牙拔除术后干槽症发生的作用进行了统计分析，分析结果支持该种治疗方法在降低下颌第三磨牙拔除术后干槽症发生率方面具有有效作用，并且可以缓解拔牙术后疼痛，对临床应用具有较好的指导意义。

［1］Eshgpour M，Nejat AH.Dry socket following surgical removal of impacted third molar in an Iranian population：Incidence and risk factors［J］.Niger J Clin Pract，2013，16（4）：496-500.

［2］Kolokythas A，Olech E，Miloro M.Alveolar osteitis：A comprehensive review of concepts and controversies［J］.Int J Dent，2010，20（10）：2490-2493.

［3］邱蔚六.口腔颌面外科学［M］.6版.北京:人民卫生出版社，2008：96-98.

［4］Zeitler DL.Prophylactic antibiotics for third molar surgery：a dissenting opinion［J］.J Oral Maxillofac Surg，1995，53：61-64.

［5］Blum IR.Contemporary views on dry socket （alveolar osteitis）：a clinical appraisal of standardization，aetiopathogene sis and management：a critical review［J］.Int J Oral Maxillofac Surg，2002，31：309-317.

［6］Haraji A，Lassemi E，Motamedi MH，et al.Effect of plasma rich in growth factors on alveolar osteitis［J］.Natl J Maxillofac Surg，2012，3：38-41.

［7］Delilbasi C，Saracoglu U，Keskin A.Effects of 0.2% chlorhexidine gluconate and amoxicillin plus clavulanic acid on the prevention of alveolar osteitis following mandibular third molar extractions［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2002，94：301-304.

［8］Dorri M，Shahrabi S，Navabazam A.Comparing the effects of chlorhexidine and persica on alveolar bone healing following tooth extraction in rats，a randomized controlled trial［J］.Clin Oral Investig，2012，16：25-31.

［9］Freudenthal N，Sternudd M，Jansson L，et al.A Double-Blind Randomized Study Evaluating the Effect of Intra-Alveolar Chlorhexidine Gel on Alveolar Osteitis After Removal of Mandibular Third Molars［J］.J Oral Maxillofac Surg，2015，73（4）：600-605.

［10］Liberati A，Altman DG，Tetzlaff J，et al.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions：explanation and elaboration［J］.J Clin Epidemiol，2009，62（10）：e1-34.

［11］Moher D，Liberati A，Tetzlaff J，et al.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses：the PRISMA statement［J］. BMJ，2009，21：339.

［12］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary［J］？ Control Clin Trials，1996，17：1-12.

［13］Babar A，Ibrahim MW，Baig NJ，et al.Efficacy of intra-alveolar chlorhexidine gel in reducing frequency of alveolar osteitis in mandibular third molar surgery［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2012，22（2）：91-94.

［14］Rubio-Palau J，Garcia-Linares J，Hueto-Madrid JA，et al.Effect of Intra-Alveolar Placement of 0.2% Chlorhexidine Bioadhesive Gel on the Incidence of Alveolar Osteitis Following the Extraction of Mandibular Third Molars.A Double-Blind Randomized Clinical Trial［J］.Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2015，20（1）：e117-122.

［15］Haraji A，Rakhshan V，Khamverdi N，et al.Effects of Intra-Alveolar Placement of 0.2% Chlorhexidine Bioadhesive Gel on Dry Socket Incidence and Postsurgical Pain：A Double-Blind Split-Mouth Randomized Controlled Clinical Trial［J］.J Orofac Pain，2013，27（3）：256-262.

［16］Haraji A，Rakhshan V.Chlorhexidine Gel and Less Difficult Surgeries Might Reduce Post-Operative Pain，Controlling for Dry Socket，Infection and Analgesic Consumption：A Split-Mouth Controlled Randomised Clinical Trial［J］.J Oral Rehabil，2015，42（3）：209-219.

［17］Torres-Lagares D，Gutierrez-Perez JL，Infante-Cossio P，et al.Randomized，Double-Blind Study on Effectiveness of Intra-Alveolar Chlorhexidine Gel in Reducing the Incidence of Alveolar Osteitis in Mandibular Third Molar Surgery［J］.Int J Oral Maxillofac Surg，2006，35（4）：348-351.

［18］Garibaldi JA，Greenlaw J，Choi J，et al.Treatment of post-operative pain［J］.J Calif Dent Assoc，1995，23（4）：71-72.

［19］Shepherd J.Rinsing with chlorhexidine may reduce incidence of dry socket after third molar surgery［J］.Evid Based Dent，2005，6（2）：36.

［20］Daly B，Sharif MO，Newton T，et al.Local interventions for the management of alveolar osteitis （dry socket）［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，12：12.

编辑/李阳利

Effect of intra-alveolar chlorhexidine gel on alveolar osteitis after removal of mandibular third molars:a sysrematic review

LIU Min1，ZHANG Lu2，ZHAO Hong-ping1，WU Gao-yi3，CAO Yi4
（1.The Oral Center，The 518th Hospital of People's Liberation Army， Xi'an 710048， Shaanxi，China； 2.Department of Stomatology， The Second Convalescence Area ofLintong Sanatorium，Xi'an 710600，Shaanxi，China； 3.The Oral Center of Jinan Military Region General Hospital， Jinan 250031，Shandong，China；4.The Information Centerof Xijing Hospital，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China）

ObjectiveThe purpose of this paper is to illustrate whether intra-alveolar chlorhexidine（CHX） gel is effective for the preventative treatment of alveolar osteitis （AO）.MethodsWe conducted an exhaustive search over The Cochrane Library，Pubmed/Medline，Web of Science thereby collecting the randomized controlled trials in the preventative treatment of alveolar osteitis after removal of mandibular third molars with chlorhexidine（CHX） gel. We also searched the reference lists of articles and contacted experts and organisations to identify any further studies.Two reviewers independently assessed the qualities of relevant articles by GRADE，and extracted data.ResultsAt last 8 eligible papers （708 removals of mandibular third molars includ：356 treated with intra-alveolar chlorhexidine gel and 352 treated with placebo or nothing） match the criteria. Owing to the result （Chi²=9.78，df=5，P=0.08；I²= 49%） presented by the formal test for heterogeneity，the fixed effect metaanalysis model was chosen. Intra-alveolar of CHX gel was effective in reducing frequency of AO following mandibular third molar surgery（RR=0.5，95%CI：0.37-0.69）. Besides， CHX gel can reduce postsurgical pain（1th day：MD=-0.81，95%CI=-1.14--0.17；3th day：MD=-1.06，95%CI=-1.39--0.73）.ConclusionIntra-alveolar CHX gel was effective in reducing frequency of AO following mandibular third molar surgery and can reduce postsurgical pain .

alveolar osteitis；chlorhexidine gel；mandibular third molar；meta-analyse

R783.3

A

1008-6455（2016）07-0072-06

曹 轶，西京医院信息化中心主管技师、硕士；E-mail：2388675182@qq.com

2016-05-13

2016-06-13