热敏灸防治奥沙利铂引起的化疗相关性外周神经病变的临床研究

王丽君　黎治平　郑　智　张康梅　王　红　肖卫云



热敏灸防治奥沙利铂引起的化疗相关性外周神经病变的临床研究

王丽君黎治平郑智张康梅王红肖卫云

目的探讨热敏灸防治奥沙利铂引起的化疗相关性神经毒性的效果。方法选取60例使用奥沙利铂化疗的患者，随机分为治疗组与对照组，每组30例。治疗组采用热敏灸治疗，对照组无特殊处理。比较2组患者CIPN的发生率、治疗前后的神经传导速度以及治疗前后手麻症状。结果治疗组CIPN总发生率为52%，对照组为50%，2组发生率的差异无统计学意义。治疗前2组患者的正中神经、尺神经及桡神经的MCV、SCV组间差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6周期后治疗组患者受损正中神经、桡神经MCV均较治疗前明显增快(P<0.05)，改善幅度显著高于对照组(P<0.05)。治疗组减轻奥沙利铂引起的手麻症状也优于对照组(P<0.05)。结论热敏灸的治疗能有效缓解奥沙利铂引起的化疗相关性神经毒性病变，具有临床应用价值。

热敏灸；奥沙利铂；化疗相关性神经毒性

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1264～1267)

奥沙利铂是第三代广谱抗肿瘤活性的铂类药物，临床应用广泛，多用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移患者及卵巢癌、胃癌等肿瘤患者化疗的治疗[1-2]；化疗相关性外周神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是奥沙利铂常见的并发症，与药物的使用剂量成正相关，常可导致可逆的蓄积性外周感觉神经病变，主要表现手足麻木、肢体末端感觉障碍或伴有感觉异常，冷刺激常会诱发和加剧。很多结直肠癌患者因难以耐受CIPN 而终止化疗，影响整体治疗效果[3]。热敏灸疗法对化疗引起的经络闭阻具有明显的治疗优势[4]，通过加快经络血气的运行，改善局部循环，从而达到预防CIPN及治疗目的。本研究选用使用奥沙利铂化疗方案后出现CIPN症状的结直肠癌患者进行热敏灸临床预防观察，并在观察前后使用肌电图电位仪测定对患者感觉神经及运动神经传导速度进行跟踪，观察治疗前后患者外周神经变化，探讨该技术治疗CIPN 的作用机制，为使用奥沙利铂产生不良反应的肿瘤患者寻求一种行之有效的预防或改善措施。

1　资料与方法

1.1病例来源

在患者知情同意下，选择2012年9月-2014年9月期间在江西省肿瘤医院、南昌市三医院住院的使用奥沙利铂化疗的患者共60例。按数字表随机分为治疗组与对照组，每组30例。治疗组男性16例，女性14例；对照组男性17例，女性13例。2组患者治疗组年龄为(57±7.8)岁；对照组年龄(56±8.1)岁。治疗组卡氏评分(69.25±5.14)分，对照组卡氏评分(72.33±6.57)分。治疗组分期Ⅲa 11例、Ⅲb 11例、Ⅳ 8例。对照组分期Ⅲa 11例、Ⅲb 10例、Ⅳ 9例。2组一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例选择标准

1.2.1纳入标准①经临床病理学或细胞学确诊的Dukes 分期为Dukes’C 或Dukes’D期的结直肠癌住院患者；②接受含奥沙利铂的FOLFOX化疗方案；③预计生存期≥6个月以上；④卡氏评分KPS(Karnofsky)≥65分；⑤年龄在25～70岁之间，神智清晰；⑥神经系统检查无阳性体征；⑦四肢皮肤完好；⑧无不能控制的系统性疾病；⑨患者对本研究知情同意且依从性好；

1.2.2排除标准①年龄<30岁或>75 岁；②妊娠期或哺乳期妇女对本药物过敏者；③伴有严重的肝肾损害或心脑血管疾病；④不合作者。

1.2.3肌电图诊断标准①深感觉及浅感觉明显减退，跟踺、膝反射明显减退或消失；②肢体感觉、运动神经病变表现感觉障碍、四肢麻木疼痛不适，遇寒、遇冷则加重等；③排除其他慢性中毒引起的周围神经病损害；④肌电图神经传导检查示正中神经、尺神经传导障速度减慢。

1.2.4Karnofsky(KPS)评分标准①正常，无症状及体征(100分)；②有轻微症状及体征，能进行正常活动(90分)；③有一些症状或体征，勉强进行正常活动(80分)；④不能维持正常生活或工作，但生活可自理(70分)；⑤偶尔需要别人的帮助，生活基本可以自理(60分)；⑥常需要人照料(50分)；⑦需要特别照顾和帮助，生活不能自理(40分)；⑧生活严重不能自理(30分)；⑨病情较重，需要支持治疗(20分)；⑩垂危，临近死亡(10分)。

1.2.5疗效评价标准[5]①疗效完全缓解：临床症状及体征完全缓解，神经传导速度恢复正常；②显效：神经传导速度提高>10%，临床症状及体征明显改善；③有效：神经传导速度提高5%～10%，临床症状及体征基本改善；④无效：临床症状无变化。

1.3治疗方法

1.3.1化疗方案治疗组与对照组均使用为含有奥沙利铂的FOLFOX化疗方案，具体方案：奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注 2 h d1；亚叶酸钙 200 mg/m2静脉滴注 2 h d1，d2；氟尿嘧啶 400 mg/m2静脉推注；氟尿嘧啶 600 mg/m2持续静脉滴注22 h d1，d2；每两周重复1次，共化疗12次。

1.3.2热敏灸操作方法热敏灸治疗组于化疗前1天开始接受热敏灸治疗，室内温度保持在22～25 ℃，采用江西省中医院生产的热敏灸艾条(二级精艾绒特制精艾绒22 mm×120 mm)，患者取仰卧或侧卧位，充分暴露穴位，采取用点燃的热敏灸条在患者体表寻找热敏腧穴点实施温和灸，距离皮肤3～5 cm，当患者感受到皮肤表面有热感以施灸点为中心向周围扩散或者开始向某一方向传导时说明发生腧穴热敏现象，该探察穴区为热敏腧穴，用有色笔标记出热敏点部位，在探查到的热敏点进行回旋灸10 min，然后在雀啄灸加强灸量，每隔2～3 min掸灰，并随时调整艾条与皮肤距离，保持足够热度又不至于烫伤患者，重复上述步骤，直至所有的热敏化腧穴被探查出，做到量因人异、敏消量足的原则。每日1次，6天为1个疗程，每位患者接受4 疗程治疗。本研究的主要选穴原则 奥沙利铂在中医学上被认为是大毒之品，肿瘤患者本身能损伤机体的阳气，使营血凝滞，出现手足麻木或肢端疼痛。按“腧穴所在，主治所能"的理论，本研究的选穴遵从扶正固本、益气养阴、活血化瘀、祛痰散结原则，以足阳明胃经、足太阴脾经、足少阴肾经、足厥阴肝经、任脉、督脉的经穴为主要穴位，并辨证配穴[6]。本研究将手三里、关元穴、足三里选为主要穴位，再根据症状配以其他次要穴位。

1.3.3神经传导检测方法肌电图检测范围主要包括测定运动神经的传导速度(MCV)和感觉神经的传导速度(SCV)；传导速度减慢和波幅降低为MCV的异常表现，主要反映髓鞘损害；感觉神经的传导速度异常表现为轴索损害，主要是传导速度减慢和波幅降低。本研究采用上海海神NDI-092肌电图诱发电位仪表面电极检查周围神经传导功能主要是运动及感觉神经的传导速度级波幅，治疗初期采集1次，热敏灸治疗4周期后再采集1次，分析评价2组患者神经传导功能。检测环境，检测室安静密闭，温度控制在22～25 ℃，相对湿度<60%；测量方法：检测员对患者进行神经传导检查，并在配套电脑记录相关数据。患者的皮肤温度应在30 ℃及以上，若患者本身怕冷或者皮肤温度达不到标准，可先进行患者的升温处理，然后再施灸。神经传导检测先测患者右侧上肢正中神经拇展短肌、拇指对掌肌等(腕至肘)、尺神经第一骨间肌 、小指展肌(腕至肘)的运动传导速度(MCV)和正中神经(指3至腕)、尺神经(指5至腕)的感觉神经传导速度(SCV)，同样的方法再检查左侧上肢，最后将检测出的结果值进行记录，分别于治疗前后各检查1 次。评价热敏灸治疗前后神经传导功能内容的变化情况。

1.4统计学方法

2　结果

2.1CIPN发生率

治疗组30人，CIPN发生：第2周期其中Ⅰ级13人，Ⅱ级1人，无Ⅲ级和Ⅳ级发生。第4周期其中Ⅰ级16人，Ⅱ级2人，无Ⅲ级和Ⅳ级发生。第6周期其中Ⅰ级17人，Ⅱ级2人，Ⅲ级1人，Ⅳ级无人发生，总发生率为52%。对照组30人，CIPN发生：第2周期Ⅰ级12人，Ⅱ级1人，Ⅲ级、Ⅳ级无人发生；第4周期Ⅰ级13人，Ⅱ级2人，Ⅲ级、Ⅳ级无人发生；第6周期Ⅰ级16人，Ⅱ级2人，Ⅲ级无人发生、Ⅳ级无人发生，总发生率为50%；经统计学检验，2组CIPN发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　2组化疗周期间CIPN发生率比较/例

2.2神经毒性

应用热敏灸防治奥沙利铂引起神经毒性发生率为45%，单纯进行化疗治疗的对照组奥沙利铂引起神经毒性发生率为50%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗4个周期后，治疗组神经毒性较对照组少，但无显著性差异，见表2。

表2　应用热敏灸后治疗组CIPN发生率比较/例

2.3神经传导速度检查

治疗前2周期2组患者的正中神经、尺神经及桡神经的MCV、SCV组间差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6周期后发现治疗组患者受损运动神经传导速度均较治疗前明显恢复(P<0.05)，并以治疗组患者的改善幅度较显著，与对照组间差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3　治疗组患者感觉神经及运动神经传导速度检查结果比较

2.4单项症状治疗效果观察

治疗期间2组患者均无严重不良反应发生，分别经6周期治疗后，发现治疗组患者60%总有效率显著高于对照组40%，组间差异均具有统计学意义(U=4.47，P<0.05)，见表4。

表4　2组患者手麻症状临床疗效比较/例

2.5安全性分析

共有30例患者接受热敏灸治疗，研究过程中未见患者皮肤出现破溃。说明热敏灸引起的皮肤不良反应较为少见，但至今灸法仍然沿用艾条燃烧灸疗的方法，存在自身操作不便，容易烧伤皮肤、衣服，有一定的危险性，因此在施灸过程中要求医师严肃认真，专心致志随时观察，随时根据患者要求调整施灸距离。而热敏灸时释放出大量的艾烟，对环境造成了污、染，在一定程度上使患者和医师的健康受到影响。长时间吸入艾烟会出现如口干、眼睛干涩等情况，艾烟对环境的影响不能被忽略。目前在施灸时，施灸者应注意佩带口罩，保持空气流通，以避免空气中的烟雾过浓。

3　讨论

CIPN属祖国医学的“痹证”范畴，痹证的发生主要是由于邪侵袭人体，导致经络闭阻，气血运行不畅，主要临床表现为四肢肌肉关节发生麻木、酸痛、屈伸不利等[7-9]，根本病因是“虚、瘀”，因此补气养血、活血化瘀、通阳活络为治疗CIPN的关键。热敏灸疗法具有补益正气、温经散寒，消淤散结、激活人体自身的内源性途径的功效，对化疗引起的经络闭阻具有明显的治疗优势[10]。中医药在防治CIPN的研究中也各有特色，在多数领域取得了肯定。

本研究首次将热敏灸技术应用于结直肠癌化疗患者，初步证实热敏灸能改善奥沙利铂化疗中引起的CIPN症状，因而具有一定的临床应用前景。由于课题时间及人力的限制，所收集的病例偏少，随访时间短，研究方法比较单一，局限于部分指标的短期考察，属于小样本研究，检验效度较弱，使得可靠性受限。本研究为后期热敏灸应用与临床提供了实验依据，为今后多中心大样本及长时间的深入调查研究提供参考。

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[3]方灿途，孟金成.奥沙利铂神经毒性的预防和处理的中西医研究进展〔J〕.临床合理用药杂志，2011，4(7)：59-62.

[4]陈日新，陈明人，康明非.热敏灸实用读本〔M〕.北京：人民卫生出版社，2006：58.

[5]崔家辉，唐伟，白鹰，等.神经传导速度测定在穴位电针治疗腕管综合征疗效评价中的应用〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2013，16(13)：41-42.

[6]邱峰，尹燕军，余锋，等.神经电生理评价胸腺法对新化疗所致神经毒性的临床观察〔J〕.中国医院药学杂志，2013，33(6)：479-481.

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(编辑：甘艳)

Clinical Research of the Prevention and Treatment of Chemotherapy-related Neurotoxicity Resulted from Oxaliplatin by Heat Sensitive Moxibustion

WANG Lijun，LI Zhiping，ZHENG Zhi，et al.

Wuhan 672 Integrated TCM and Western Medicine Hospital，Wuhan，430079

ObjectiveTo observe the effect of heat sensitive moxibustion prevention of oxaliplatin induced chemotherapy-related neurotoxicity.Methods60 patients treated with oxaliplatin chemotherapy were randomly divided into the treatment group and the control group，30 cases in each group，the treatment group received heat sensitive moxibustion therapy，the control group received no special treatment，occurrence rate of chemotherapy-related neurotoxicity，nerve conduction velocity and symptoms of numbness before and after the treatment were compared between the 2 groups.ResultsIn the treatment group and the control group，total incidence rate of chemotherapy-related neurotoxicity were 52% and 50%，the difference was not statistically significant between the 2 groups.Before treatment，median nerve，ulnar nerve and radial nerve MCV and SCV between the 2 group had no statistically significant difference (P>0.05)；after 6 cycles of treatment，median nerve，radial nerve MCV of the treatment group significantly increased compared with before treatment (P<0.05)，the improvement rate was significantly higher than that of the control group (P<0.05).In the treatment group，relief of oxaliplatin induced numbness symptoms was superior to the control group (P<0.05).ConclusionThermal moxibustion therapy can effectively relieve the oxaliplatin induced chemotherapy related neurotoxic lesions，and it has clinical application value.

Heat-sensitive moxibustion；Oxaliplatin；Chemotherapy-related neurotoxicity

江西省卫生厅科技项目(编号：2011A060)；江西省科技计划项目(编号：20132BBG70058)

430079 湖北省武汉市六七二中西医结合医院(王丽君)；330029 江西省肿瘤医院(王丽君，黎治平，郑智，张康梅，肖卫云)；330009 江西省南昌市第三医院(王红)

黎治平

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.014

R730.53

A

1001-5930(2016)08-1264-04

2016-02-14

2016-03-20)