卵圆孔单向活瓣术对室缺伴重度肺高压患者术后早期ET-1表达影响的研究*

邓明彬，付勇，廖斌，于风旭，方易冰

（西南大学附属医院胸心外科，四川泸州646000）

卵圆孔单向活瓣术对室缺伴重度肺高压患者术后早期ET-1表达影响的研究*

邓明彬，付勇，廖斌，于风旭，方易冰

（西南大学附属医院胸心外科，四川泸州646000）

目的：室缺肺高压患者行修补术，术中应用卵圆孔单向活瓣进行手术，探讨该手术方式对室缺肺高压患者术后早期ET-1的影响。方法：将同期患先心病室间隔缺损患者，经行心脏彩超评估为中重度肺动脉高压患者18例，体外循环下行室间隔缺损修补手术，按术中是否采用卵圆孔单向活瓣手术，将患者分为单向活瓣组（n=11）和常规手术组（n=7），术前、术后2 h、4 h、8 h、16 h、24 h、术后3 d应用酶免法进行血清ET-1检测。结果：两组患者术前一般资料差异无统计学意义；单向活瓣手术组血清ET-1比较，术前与术后各组比较差异均具有统计学差异；常规手术组血清ET-1比较，术前与术后24 h、术后3 d比较差异具有统计学差异；单向活瓣组和常规手术组各时点血清ET-1比较差异无统计学意义。两组患者均有1例术后死亡。结论：室间隔缺损并肺高压患者行卵圆孔单向活瓣术，术后早期血清ET-1表达即明显降低，且较常规手术组改善早。该手术方法可能对缓解术后早期肺动脉高压危象发生有一定帮助。

单向活瓣；室间隔缺损；肺动脉高压；ET-1

先天性心脏病室间隔缺损（congenital heart disease ventricular septal defect,CHD VSD）伴肺动脉高压（pulmonary artery hypertension,PAH）形成是心血管外科领域最常见的严重并发症之一，患者虽行室间隔缺损修补手术，但术后易发生肺动脉高压危象，死亡风险大。本文通过术中行卵圆孔单向活瓣手术，探讨该手术方式对肺动脉高压患者术后肺动脉压力及血清内皮素1（endothelin-1,ET-1）表达的影响作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2011年10月至2013年3月收治的先天性心脏病室间隔缺损合并中重度肺动脉高压患者18例，男8例，女10例，年龄6～35岁，据术中是否采用卵圆孔单向活瓣，将患者分为卵圆孔单向活瓣组（n=11），常规手术组（n=7），所有患者均于术前行体格检查、心电图、胸片及经胸超声心动图等检查。1.2仪器、试剂

Stockert SⅢ型体外循环机（德国），GE Vivid7D彩色多普勒超声诊断仪（美国），SH 138-iSTAT血气分析仪（美国），150 C型离心机（北京白洋医疗器械有限公司）、真空采血管（金典生化器材有限公司，山东），塑料离心管（盛邦实验器材有限公司，江苏），eppendorf微量可调移液器（德国）、phomo酶标仪（奥地利）、人内皮素-1（ET-1）酶联免疫分析试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）。

1.3 检查方法

1.3.1 超声检查方法

取胸前、剑下、胸骨上窝常规切面，观察测量室间隔缺损部位、大小，用脉冲及连续多普勒，调整好声束与感兴趣血流束的夹角，使两者尽可能平行，使血流与频谱轮廓尽可能清晰，测其峰值流速，包括三尖瓣返流流速，PASP=4V2+10 mmHg（右房增大者为15 mmHg），V为三尖瓣返流的峰值流速，对肺动脉高压者规定轻、中、重度测值分别为：30～50 mmHg，50～70 mmHg，＞70 mmHg[1-2]。本文所有18例均为重度肺动脉高压患者。

1.3.2 ET-1检测方法

术前、术后2 h、4 h、8 h、16 h、24 h、术后3 d采集静脉血，标本于室温放置2～4 h，后以3 000 r/min离心20 min，取上清液于EP管中置于-20℃保存备用。

采用酶免法检测患者血清人ET-1，按照ET-1酶联免疫分析试剂盒操作说明书进行操作试验结果判定以酶标仪读数为准。

据标准品检测结果，计算标准品浓度曲线。ET-1标准品浓度曲线：Y=345.83X-19.973，相关系数：R=0.995。

1.4 手术方法

病人取仰卧位，背部垫高约3 cm，正中开胸，切开心包并悬吊心包，主动脉插管，上腔、下腔分别插静脉引流管。转机，插冷灌针入升主动脉。鼻咽温降至（32±1）℃并维持，阻断主动脉，阻断上下腔静脉。室间隔缺损通过右心房或肺动脉切口，采用补片修补，保护右室壁功能，避免使用右心室切口；卵圆孔活瓣组患者在室间隔修补术后行卵圆孔重开或扩大采用自体心包修补，上端剪成半圆形，心包补片缝置于左心房面，卵圆孔顶部不完全缝闭，活瓣开口直径大小约4～6mm，同时使半圆形顶部心包超越卵圆孔上缘约5 mm左右，仅用双头针疏松缝合1针，缝线经过心包片，由房间隔左心房面进针，右心房面出针，做成活瓣。心脏畸形矫正后，左右心排气，关闭心脏切口（见图1、图2）。

图1 卵圆孔单向活瓣示意图

图2 卵圆孔单向活瓣手术图（箭头示单向活瓣）

1.5 术后处理

术后常规查血气分析，血常规，肝肾功能及电解质，连续心电监测。呼吸机辅助呼吸采用定容方式，潮气量8～15 mL/kg，呼吸频率24～30次/min，吸呼比1∶1.5～2.0。吸入氧浓度40%～60%；常规使用呼气末正压通气（PEEP）3～6 cmH2O，对不能早期拔管的患儿，使用镇静药物咪唑安定镇静，保持患儿安静。早期使用多巴胺或多巴酚丁胺5～10 ug/kg· min-1，硝酸甘油或硝普钠0.5～1.0 ug/kg·min-1，改善心功能，常规使用前列地尔5～10 ng/kg·min-1扩张肺动脉，降肺动脉压，并积极纠正低钙血症及电解质紊乱。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件包进行分析。计量资料采用表示，两个样本均数比较采用t检验，多个样本均数比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），组间两两比较采用LSD法，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 卵圆孔单向活瓣组和常规手术组一般资料的比较

卵圆孔单向活瓣手术组患者，术后14 h有1例患者因低心排血量综合征发生死亡。常规手术组患者，术后2 h有1例因肺动脉高压危象发生死亡。统计中排除该两例患者，一般资料比较如表1，两组患者间年龄、LA、LVDd、LVDs、RA、RV比较，P＞0.05，差异无统计学意义。

表1 卵圆孔单向活瓣组和常规手术组一般资料的比较

2.2 卵圆孔单向活瓣组和常规手术组ET-1（pg/mL）比较

两组患者术前、术后2 h、术后4 h、术后8 h、术后16 h、术后24 h、术后3 d，血清ET-1比较见表2。

表2 卵圆孔单向活瓣组和常规手术组ET-1（pg/mL）比较

3 讨论

室间隔缺损合并肺动脉高压是心脏外科较为常见的疾病。室间隔缺损合并重度肺动脉高压患者，手术风险较高，术后早期易出现肺动脉高压危象。本组病例中患者均存在大的室间隔缺损或较大的干下型室间隔缺损，这些畸形血流动力学改变容易导致右心负荷过重，如果没有及时诊断和治疗，婴幼儿期就可能合并重度肺动脉高压发生，甚至发展为艾森曼格综合征，失去手术的机会[3]。部分重度肺动脉高压患者即使行了室间隔缺损修补术，但术后易发生肺血管阻力急剧升高，引发肺动脉高压危象和严重低心排量综合征，这些造成了室间隔缺损合并肺动脉高压患者术后预后不良，甚至死亡的主要原因[4]。

针对室间隔缺损合并肺动脉高压患者术后预后不良，Ad[5]等设计了单向活瓣式房间隔补片，活瓣式补片对重度肺高压的治疗原理：即术后肺动脉压上升，右心后负荷加重甚至超过左心压力时，活瓣开启，部分血液自右心系统分流入左心系统，右心系统得以减压，并提高左心前负荷和心输出量；同时，右心室舒张末压降低，提高冠脉流量减轻心肌缺血，提高心肌收缩力，改善心功能，避免肺动脉高压危象及右心衰竭发生[6]。随着肺动脉压力下降，左、右心室压差逐步减小，活瓣逐步闭合，心内畸形纠正。国内、外学者也通过尝试室间隔缺损修补术后室间隔活瓣补片来减轻术后肺动脉高压危象的发生[7-8]。研究表明这些手术方式对减轻术后肺动脉高压危象发生有一定的积极意义。

本组实验病例中也采用类似于以上的单向活瓣的技术。通过胎儿期存在的生理性孔洞构建卵圆孔活瓣，卵圆孔其周缘存在生理性的弧形组织增厚，即使出生后卵圆孔形态与周围组织存在明显的界限，边缘增厚组织对活瓣具有支撑作用，部分患者术中发现仍存在未闭的卵圆孔，通过手术切除卵圆孔组织或扩大卵圆孔，采用自体心包进行缝合构建单向活瓣。活瓣直径大小参考采用Novick[7]等提出的活瓣大小，体重≤15 kg者应为4 mm，15～20 kg者选择5 mm、20 kg者选择6 mm直径。在本研究中，课题组在选择孔洞直径的大小除了考虑患者的体重外，还考虑患者病情的严重程度[9]。基于这两个因素考虑，本组制备的活瓣孔洞时采用直径为4～6 mm，同时也结合患者肺动脉压力检测结果和术中肺动脉扩张情况，进行活瓣的构建。这样构建的活瓣既能达到分流的目的，也防止了活瓣过大稳定性差的缺点。

先心病肺动脉高压的发生机制至今尚未完全阐明。近来的研究表明，异常血流动力学引起的肺血管重建在肺动脉高压的发生、发展过程中起重要作用[10]。肺血流量增加和压力升高的机械作用引起肺血管内皮受损，导致内皮细胞功能改变、递质释放、血管通透性增加，继而内皮细胞、肺血管平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等之间发生信息传递，生长因子释放，造成蛋白合成增加，细胞增殖活跃而凋亡减少，使肺血管异常生长、肺血管狭窄，最终形成肺动脉高压[11]。

先心病肺动脉高压的发生中，ET-1的缩血管作用较为明确[12]。ET-1由血管内皮细胞分泌，被认为是目前已知作用最强、作用时间最持久的缩血管活性肽[13]。ET-1与多种心血管疾病的发生有关，对肺血管重构具有重要的调控作用[14]。异常的血流动力学因素包括肺动脉压力增高和血流增加作用于肺动脉壁，刺激内皮细胞产生ET-1。研究表明在肺动脉高压时，肺血流切变应力的作用下血管内皮细胞的ET-1 mRNA表达增强，ET-1分泌增加。而先心病患者存在大量、高速、高流量的血液分流，可使肺循环血管壁的切变应力发生明显变化。

本实验中通过观察两组病例中术前、后血清ET-1表达水平改变，发现在术前患者ET-1均呈明显高水平表达，该表达水平增高可能与术前肺高压血流有关，高压血流形成的切变应力的作用下使血管内皮细胞ET-1分泌增加。术后活瓣组患者ET-1各时间点表达均较术前明显减低，表明术后右心系统压力改善后，肺血流切变应力的作用减低，ET-1分泌减少；而术后各时间点之间的ET-1表达差异无统计学意义，说明术后肺血流切变应力能维持在相对稳定的状态，可能与活瓣的分流作用有关。

常规手术组术后各时间点与术前比较，仅在术后24 h、3 d时与术前比较有明显差异，表明常规手术组经室间隔缺损修补术后，封闭了左向右的血流分流通道，减轻了右心系统的负荷，但肺血管阻力依然存在，这种肺动脉压的减轻存在有限性，右心系统的压力无法因手术而立即恢复正常，因此早期可能还存在较高的肺动脉压力，ET-1分泌还处于较高的水平，随着患者心功能的逐渐恢复，右心系统的压力逐渐得到改善，因此术后24 h、3 d时ET-1表达出现明显的下降。

通过两组间比较，术前ET-1表达水平均明显增高，两组间差异不明显，表明两组术前均存在严重肺高压，与研究报道一致。术后两组各时间点ET-1比较，活瓣组表达值均较常规手术组低，但这种差异还不存在统计学意义，虽然活瓣组术后ET-1表达降低时间发生早，但还不能认为活瓣组在各时间点均较常规手术组ET-1表达低。课题组认为可能与肺高压术后肺动脉仍需维持一定的压力克服肺血管的阻力有关，因此造成肺血管仍存在较高的切变应力作用有关，导致ET-1存在较高水平的分泌[15]。

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（2016-05-17收稿）

Effect of foramen ovale unidrectional valved pacth on the expression of ET-1 at the early stage post-surgery in VSD patients with severe PAH

Deng Mingbin,Fu Yong,Liao Bin，Yuan Fengxu,Fang Yibing
Department of Thoracic Surger，the Affiliated Hospital of Southwest Medical Universty,Luzhou, Sichuan Province，646000,China

Objective：To evaluate the effect of foramen ovale unidrectional valved pacth on the expression of ET-1 at the early stage post-surgery in VSD patients with severe PAH.Methods：Eighteen cases of VSD patients with the severe PAH assessed by echocardiography were divided into two groups,unidrectional valved pacth group（n=11）and the conventional surgery group（n=7）.All cases were repaired under cardiopulmonary bypass. Serum ET-1 of all cases were analyzed prior to operation and at 2 h,4 h,8 h,16 h,24 h,and 3 d post-operation using enzyme immunoassay.Data were analysed using SPSS17.0 software,and P＜0.05 was considered statistically significant.Results：There were no significant differences between the two groups in terms of demographic information.There were significant differences of the levels of plasma ET-1 between pre-operation and postoperation at 2 h,4 h,8 h,16 h,24 h,and 3 d in the Unidrectional Valved Pacth group,and between pre-operation and postoperation at 24 h and 3 d in the conventional surgery group.There were no significant differences of the plasma ET-1 between the two groups.One patient was dead after operation in each group. Conclusion：Postoperative plasma ET-1 expression was markedly reduced in the unidrectional valved pacth group,and the reduction happened earlier than the conventional surgery group,indicating unidrectional valved pacth maybe good to reduce the occurrence of PAH crisis at the early stage post-operation.

Unidrectional valved pacth;Ventricular septal defect;Pulmonary artery hypertension;ET-1

R654.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.006

泸州市科技局基金资助项目（编号：2011-S-16（4/4））

邓明彬（1965-），男，硕士。E-mial：dmbzl@263.net