超声引导下局部注射氨甲蝶呤在输卵管妊娠保守治疗中的研究

陈　茜，陈丽娟，崔雨蒙，李小鹏，王　华，高　庆

(1.西安交通大学第二附属医院妇产科，陕西 西安710004；2.西安交通大学第二附属医院超声研究室，陕西 西安710004)



超声引导下局部注射氨甲蝶呤在输卵管妊娠保守治疗中的研究

陈茜1，陈丽娟1，崔雨蒙1，李小鹏2，王华2，高庆1

(1.西安交通大学第二附属医院妇产科，陕西 西安710004；2.西安交通大学第二附属医院超声研究室，陕西 西安710004)

目的探讨超声引导下局部注射氨甲蝶呤(MTX)在输卵管妊娠保守治疗中的疗效。方法选择早期未破裂型输卵管妊娠患者95例，根据患者自愿的原则非随机分为研究组51例(经阴道B超引导下局部注射MTX)和对照组44例(MTX单次肌肉注射治疗，同时给予口服米非司酮治疗方案：MTX 50 mg/m2单次肌肉注射，米非司酮50mg，2次/d，用6 d)。比较两组治疗后血清β-hCG下降情况、包块变化及毒副反应情况，重点比较两组之中有胎心管搏动的异位妊娠患者的治疗效果，同时对研究组中治疗成功病例的相关因素进行对比。结果研究组治愈率和包块缩小≥30%率均显著高于对照组(χ2值分别为8.39、4.17，均P<0.05)，且血β-hCG恢复时间显著低于对照组(t=5.06，P<0.05)。研究组中超声下可见异位妊娠孕囊有胎心管搏动者19例，对照组中超声下可见异位妊娠孕囊有胎心管搏动者17例，研究组治愈率和包块缩小≥30%率均显著高于对照组(χ2值分别为7.06、5.36，均P<0.05)，且血β-hCG恢复时间显著低于对照组(t=3.78，P<0.05)。研究组患者毒副反应显著低于对照组(χ2=5.43，P<0.05)。研究组中治疗成功者(A组)与治疗失败者(B组)分析显示，A组与B组患者的年龄、产次以及孕次的比较无统计学意义(t值分别为0.06、0.03、0.42，均P>0.05)，B组患者的停经天数、血清β-hCG水平均显著高于A组(t值分别为3.94、3.78，均P<0.05)。结论超声引导下局部注射MTX治疗方案在输卵管妊娠治疗，尤其有胎心搏动的异位妊娠的保守治疗中具有安全、有效、经济、实用的优点，值得临床推广使用。

超声；氨甲喋呤；输卵管妊娠；局部注射

[Abstract]Obejective To study the therapeutic effect of ultrasound-guided local injection of Methotrexate (MTX) in conservative treatment of tubal pregnancy. Methods A total of 95 cases of early and unruptured tubal pregnancy were chosen, and they were divided into study group (51 cases) and control group (44 cases) based on the principle of voluntary. The study group received ultrasound-guided local injection of MTX, while the control group received single intramuscular injection of MTX (50mg/m2) as well as administration of mifepristone for 6 days (50mg, bid). The decrease amplitude of serum β-hCG, mass change and adverse reactions, especially the ectopic pregnancy with fetal heart beat were compared between two groups. Meanwhile the related factors of successful treatment in the study group were analyzed. Results The cure rate and the rate of reduced mass≥30% of the study group were significantly higher than the control group (χ2value was 8.39 and 4.17, respectively, bothP<0.05), and the recovery time of serum β-hCG was significantly lower in the study group (t=5.06,P<0.05). Ultrasound showed ectopic gestational sac with fetal heart beat in 19 cases in the study group and 17 cases in the control group, and the cure rate and the rate of reduced mass≥30% of the study group were significantly higher (χ2value was 7.06 and 5.36, respectively, bothP<0.05), and the recovery time of serum β-hCG was significantly lower than the control group (t=3.78,P<0.05). The adverse reactions of patients in the study group were significantly lower than in the control group (χ2=5.43,P<0.05). The analysis of successful group (group A) and unsuccessful group (group B) in the study group showed that patient’s age, parity and pregnancy were not statistically different (tvalue was 0.06, 0.03 and 0.42, respectively, allP>0.05). The days of amenorrhea and the level of serum β-hCG in group B were significantly higher than in group A (tvalue was 3.94 and 3.78, respectively, bothP<0.05). Conclusion Ultrasound-guided local injection of MTX to treat tubal pregnancy, particularly the ectopic pregnancy with fetal heart beat, is a safe, effective, economical and practical method, and it is worthy of clinical use.

[Key words]ultrasound; Methotrexate (MTX); tubal pregnancy; local injection

氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)是输卵管妊娠保守治疗的首选药物，是一种抗代谢类抗肿瘤药物，也是一种叶酸拮抗剂。MTX能够通过叶酸还原酶与二氢结合，阻断二氢叶酸转化为具有生物活性的四氢叶酸，导致嘌呤和嘧啶的合成被抑制，从而干扰DNA、RNA合成和胚胎滋养细胞分裂，抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、吸收[1]。但由于毒副作用较重，MTX在妊娠保守治疗中的应用受到了较大的限制。为降低患者输卵管切除率，本研究回顾性分析了西安交通大学第二附属医院95例早期未破裂型输卵管妊娠的两种保守治疗方案的临床效果进行对比分析，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2013年1月至2015年2月于西安交通大学第二附属医院妇产科就诊的早期未破裂型输卵管妊娠95例。根据患者自愿的原则，非随机分为研究组(51例，经阴道B超引导下阴道侧穹窿穿刺注射MTX 30mg)和对照组(44例，MTX单次肌肉注射(50mg/m2)治疗，同时给予口服米非司酮(50mg，2次/d，用6d))。研究对象纳入标准：一般情况良好，生命体征平稳；无或轻微腹痛；停经时间≤60天，血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)≤2 000IU/L，阴道流血时间不限；超声检查子宫内膜清晰，无宫内妊娠囊，宫外见妊娠结构(孕囊、胚芽、胎心管搏动等)，病变直径≤4cm，子宫直肠陷窝液体少或无，无明显内出血；无药物治疗禁忌证，且本人自愿签字同意行保守治疗。两组患者的年龄、停经天数、血清β-hCG值等比较均无统计学差异(均P>0.05)，表明两组具有可比性，见表1。

1.2治疗方法

研究组：患者排空尿液，取截石位，垫高臀部，探头消毒后套一次性避孕套。使用美国GE公司生产的Vivid7型超声仪，经阴道探头的频率7.5MHz，脉冲多普勒探测角度<45°，探头带有穿刺导向器，缓缓放入被检者阴道里，紧贴宫颈口多角度全方位仔细检查，盆腔解剖结构显示清楚后，开始确定宫腔内有无妊娠囊及附件区包块的位置、大小，并对包块周边血流进行检查。经阴道超声诊断早期宫外孕后，将固定于探头支架的穿刺针(穿刺针为18G，长25cm)穿刺进输卵管孕囊中，注入MTX30mg，保留15min(图1)。对照组：单次肌肉注射MTX50mg/m2，同时给予口服米非司酮50mg，2次/d，6d。

注：左图为MTX穿刺注射治疗前，经阴道超声声像图提示：附件区可见孕囊，内可见卵黄囊及胎芽；右图为经阴道超声引导下：MTX穿刺针直入孕囊中心部位，注入MTX 30mg。

图1宫外孕超声表现

Fig.1 Ultrasonic manifestation of ectopic pregnancy

1.3术后观察

观察生命体征，阴道出血及腹痛及其他自觉不适。治疗前完善各项常规检查及血β-hCG，后每半周复查血β-hCG，直至降至正常，阴道超声每周复查1次。治愈标准：接受MTX治疗2周后临床症状消失，血β-hCG 降至正常，输卵管妊娠包块直径缩小≥30%[2]。治疗失败需行剖腹探查的标准：用药后血β-hCG 持续不下降或升高，患者出现剧烈腹痛伴内出血症状。病理证实为输卵管妊娠，超过3周视为持续性输卵管妊娠。

1.4统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行处理，计量资料比较用t检验，计数资料比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗效果比较

研究组治愈率和包块缩小≥30%率均显著高于对照组(均P<0.05)，且血β-hCG恢复时间显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

组别 例数(n)治愈血β-hCG恢复时间(d)包块缩小≥30%研究组5139(76.47)14.45±4.5040(78.43)对照组4421(47.73)24.22±8.4123(52.27)t/χ28.395.064.17P<0.05<0.05<0.05

2.2两组方法对有胎心搏动的异位妊娠的治疗效果比较

附研究组中超声下可见异位妊娠孕囊有胎心管搏动者19例，对照组中超声下可见异位妊娠孕囊有胎心管搏动者17例，研究组治愈率和包块缩小≥30%率均显著高于对照组(均P<0.05)，且血β-hCG恢复时间显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

组别 例数(n)治愈血β-hCG恢复时间(d)包块缩小≥30%研究组1914(73.68)16.50±5.5189.47对照组175(29.41)26.45±8.5241.18t/χ27.063.785.36P<0.05<0.05<0.05

2.3两组不良反应比较

研究组中多数患者无明显不良反应，仅2例出现轻度的恶心，1例出现轻度白细胞下降；对照组中3例出现口腔溃疡，5例出现较明显的恶心、呕吐，3例出现轻度白细胞下降，经对症治疗后均较快恢复正常，肝肾功能均无明显改变，研究组患者毒副反应显著低于对照组(χ2=5.43，P<0.05)。

2.4研究组中治疗成功的相关因素分析

研究组共51例，治愈率为66.67%(34/51)。将其中治疗成功的34例分为A组，治疗失败的分为B组，对两组进行比较后显示，A组与B组患者的年龄、产次以及孕次的比较无统计学意义(均P>0.05)，B组患者的停经天数、血清β-hCG水平均显著高于A组(均P<0.05)，见表4。A组与B组患者的孕囊大小比较，A组患者中孕囊大小<4mm者显著高于B组，而B组患者孕囊>5mm者显著高于A组(均P<0.05)，但A组与B组患者的液性暗区深度比较无统计学意义(均P>0.05)，见表5。

组别例数(n)年龄(岁)孕次(次)产次(次)停经天数(d)血清β-hCG(IU/L)A组3425.56±4.132.82±0.681.82±0.7537.45±2.431239.66±148.22B组1726.10±3.572.74±0.621.76±0.6041.82±3.741638.12±246.28t0.060.030.423.943.78P>0.05>0.05>0.05<0.05<0.05

表5　　治疗成功组与失败组B超结果比较[n(%)]

3讨论

3.1异位妊娠保守治疗的多种途径

受精卵在子宫体腔以外的部位着床称为异位妊娠，习称宫外孕，其中以输卵管妊娠多见。该病是妇科常见的急腹症之一，发病率约为2%[3]。由于妇科炎症、人工流产患者的日益增加，不可避免地导致了异位妊娠的高发。近年来，由于多种先进诊疗手段的应用，异位妊娠的药物保守治疗越来越受到关注，其不但可以尽量使患者避免手术及术后并发症，同时又能尽可能地保留患者的输卵管，使患者保留其生育功能[4-6]。目前临床常用的保守治疗方法有肌注或静脉点滴化疗药物MTX、口服杀胚药物米非司酮或二者联合使用，上述方法均为全身用药[7]。但由于全身毒副反应重，如骨髓抑制、胃肠道反应、口腔溃疡而且住院时间长，平均需3～4周血β-hCG方可降至正常，使患者降低了选择保守治疗的意愿[8]。

3.2超声引导下局部注射氨甲蝶呤治疗

近年来局部用药成为关注的热点，它既可减轻全身毒副反应且疗效明确，大大缩短了住院时间，增加床位使用率。方法有腹腔镜下输卵管妊娠保守性手术联合直接注射MTX，宫腔镜下插管单次注射、非血管性介入治疗、经阴道插管治疗等。阴道超声由于接近子宫和卵巢，图像清晰分辨率高，在阴道超声引导下将药物直接注入输卵管的妊娠囊中，无需手术、麻醉，方法安全简单易行，费用低廉，因而作为综合保守治疗的首选方法[9]。1990年Menard等报道了B超引导下局部注射给药治疗输卵管妊娠的方法，认为该方法用药量少、对机体毒副作用小、成功率高。经阴道B超的应用，使得宫外孕胚囊周围或附件区肿块内的滋养层周围血流动脉频谱较易显示明确输卵管妊娠未破裂是介入治疗的前提[10]。

本研究结果显示，在研究组与对照组两组患者年龄、停经天数、血β-hCG值等无统计学差异的前提下，研究组与对照组相比，研究组治愈率高，治疗后血β-hCG下降至正常所需时间较短，包块缩小发生率较高，毒副反应较少(均P<0.05)。尤其在超声下可见异位妊娠孕囊有胎心管搏动的患者中，研究组相比于对照组治愈率同样增高，治疗后血β-hCG下降至正常所需时间减短，包块缩小发生率较高(均P<0.05)，表明与肌肉注射相比，超声引导下局部注射明显提高了输卵管局部组织药物浓度，疗效更确定，与文献报道相符[11]。研究组中51例患者大多未发生明显毒副反应，这与局部注射后全身血药浓度较同等量肌肉或静脉用药明显降低有关，与既往研究相一致[12]。

3.3超声引导下局部注射氨甲蝶呤疗效的相关因素分析

通过对两组患者临床基本情况以及B超检查情况分析可以得出，超声引导下局部注射MTX治疗异位妊娠的疗效与患者血清β-hCG水平、停经天数以及孕囊大小有密切关系，但与患者的年龄、产次以及孕次，阴道是否出血以及盆腔是否出现积液无直接关系。

综上所述，影响异位妊娠保守药物治疗效果的相关因素主要有患者体内血清β-hCG水平、孕囊大小以及停经天数。临床上在对异位妊娠患者进行药物保守治疗时，应主要针对以上因素制定治疗方案。阴道B超引导下局部注射MTX具有较多优点，但该技术对B超医师的要求较高，其要求穿刺定位准确的同时避开周围大血管及肠管，并尽可能将包块内液体抽吸干净[13-14]。

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[专业责任编辑：安瑞芳]

Study on ultrasound-guided local injection of Methotrexate in conservative treatment of tubal pregnancy

CHEN Qian1, CHEN Li-juan1, CUI Yu-meng1, LI Xiao-peng2, WANG Hua2, GAO Qing1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology; 2.Department of Ultrasound,Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710004, China)

2015-12-30

陈茜(1982-)，女，主治医师，博士在读，主要从事妇科肿瘤研究。

高庆，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.031

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0373-04