益气舒心丸对冠心病PCI术后患者左心室舒张功能的影响和机制研究*

贺青军　陈伟强　罗智敏　庞建萍　欧惠珍　刘照宏（广东省佛山市中医院心血管内科　佛山528000）

●论著●

益气舒心丸对冠心病PCI术后患者左心室舒张功能的影响和机制研究*

贺青军陈伟强罗智敏庞建萍欧惠珍刘照宏
（广东省佛山市中医院心血管内科佛山528000）

目的：观察益气舒心丸对冠心病PCI术后患者左心室舒张功能的影响并探讨相关机制。方法：将符合诊断标准的102例冠心病患者随机分为两组。对照组50例予西医常规治疗，不加用任何具有益气或活血作用的中药或中成药；治疗组52例在西医治疗基础上，加用益气舒心丸，治疗6个月。测定治疗前后气虚证、血瘀证计分和一氧化氮（NO）、hs-CRP、内皮素-1（ET-1）等指标的变化。同时，治疗前后行彩色多谱勒超声心动图测定左心室舒张功能等指标变化。结果：治疗组的气虚证、血瘀证计分较治疗前明显降低，优于对照组（P＜0.05）；治疗组的ET-1、hs-CRP较治疗前明显降低，NO较治疗前升高，均优于对照组（P＜0.05）；治疗组的超声心动图测定左心室舒张功能等指标较对照组改善明显，差异有显著统计学意义（P＜0.05）。结论：益气舒心丸可改善冠心病PCI术后患者气虚血瘀状态，改善血管内皮功能，增加舒张期心肌顺应性，从而改善左心室舒张功能。

PCI术后；气虚证；血瘀证；益气舒心丸；左心室舒张功能；一氧化氮、hs-CRP、内皮素-1

冠心病的存在必然会损害心功能，即使进行了有效的冠脉血运重建，心功能仍然不能完全恢复正常，目前由于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术存在相对缺陷，对PCI术后左心室舒张功能远期变化的研究报告仍较少。至于是否随着时间的推移心功能可进一步好转，尚有待于随访观察，且其改善是一个非常缓慢的过程，提示术后应加强改善左心室舒张功能（LVDF）的药物治疗。而目前西药治疗LVDF的主要药物有Ca2+拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），临床具有较好疗效，但这些药物副作用大，长期应用受到限制。因此，积极探讨中医药治疗LVDF较安全、有效的方法是临床研究的重要课题。本研究旨在利用彩色多普勒超声心动图，观察应用具有益气、活血化瘀作用的益气舒心丸对冠心病PCI术后患者左心室舒张功能的影响，并与对照组对比，以讨论药物可能机制。现报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料将2014年10月～2015年3月佛山市中医院心血管内科的住院病人，按照患者进入研究的顺序，采用随机数字编制规定的分组和方法分别给予治疗，共纳研究116例。因死亡或其它原因不能完成最终冠状动脉造影（CAG）为脱落病例，其中9例患者（对照组5例、治疗组4例）疗程结束后拒绝再次CAG，4例（两组各2例）患者失访，1例（治疗组）中途退出研究。以最后完成CAG复查的患者102例为数据统计对象，其中对照组50例，治疗组52例，两组患者在年龄、性别、中医辨证分型、病程严重程度、危险因素及合并症方面比较无明显差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1　两组基本情况比较（±s）

表1　两组基本情况比较（±s）

组别　n　男/女（例）　年龄（岁）　合并高血压（例）　合并糖尿病（例）　UA（例）　STMI（例）　NSTMI（例） 心气虚证（例）　心血瘀阻证（例）　气虚血瘀证（例）对照组治疗组50 52 24/26 28/24 61.3±14.8 59.9±13.7 21 19 15 17 20 25 11 10 19 17 16 12 14 13 20 27

1.2诊断标准和纳入标准参照2000年9月欧洲心脏病协会制定的急性冠状动脉综合征（ACS）诊断标准［1］，年龄35～80岁。同时参照《中药新药临床研究指导原则》［2］，中医诊断为胸痹心痛，辨证分为心气虚证、心血瘀阻证或气虚血瘀证的ACS患者。

1.3排除标准排除严重心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、严重心脏瓣膜疾病、肝肾功能严重损害、自身免疫性疾病、严重的血液系统疾病、精神病、恶性肿瘤患者。本研究经医院医学伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

1.4治疗方案对照组给予基础药物治疗：氯吡格雷（国药准字J20080090）75 mg/d和拜阿司匹林（国药准字J20080078）100 mg/d，至少3 d，根据病情选择β受体阻滞剂、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂、他汀类调脂药等药物，不使用任何具有益气或活血作用的中药或中成药。治疗组：在对照组用药基础上，加用益气舒心丸（佛山市中医院制剂中心配制，主要成分：党参、三七、白术、丹参等），每次1包（10 g），每天早晚各1次，共服用6个月。

1.5气虚证和血瘀证的计分血瘀证的计分：按王阶的《活血化瘀研究与临床方法》［3］中关于“血瘀证”症候分别计分：心绞痛（根据轻、中、重分别计6、10、15分），舌质紫暗或有瘀斑、口唇及齿龈暗、舌下脉络曲张、脉涩或结代，每项计10分；气虚证计分：按《中医虚证辨证参考标准》［4］中关于气虚证的诊断标准计分：心悸计18分，神疲乏力计16分，少气懒言计12分，短气计10分，胸闷计6分，自汗、纳差各计5分，大便溏计4分，失眠多梦、面色淡白、腰膝酸软各计3分，舌淡或淡胖有齿痕、脉虚无力（软、弱、濡、细等）或结代各计1分。

1.6实验室各指标的检测一氧化氮（NO）：采用硝酸还原法检测；高敏C反应蛋白（hs-CRP）：采用免疫透射浊度法检测；内皮素-1（ET-1）：采用放射免疫均相竞争法测定，根据试剂盒和仪器说明书操作进行。以上各实验指标在患者纳入研究时及治疗结束后各检测1次。

1.7彩色多谱勒超声心动图所有符合纳入标准的病人，超声心动图检查时间为术前0～13 d和术后6个月，采用Philips iE33超声心动图仪，探头频率3～11 MHz。测量左心结构变化指标：室间隔舒张末期厚度（IVSd）、左心室后壁舒张末期厚度（LVPWTd）、左心房内径（LAD）；同时测定左心室舒张功能指标：E波最大速度（PFVE），A波最大速度（PFVA），PFVE/PFVA比值、E波减速时间（DT）及左室等容舒张时间（IVRT）。

1.8统计学处理应用统计学软件SPSS 17.0进行统计学处理，计量资料以（±s）表示，符合正态分布用t检验，不符合正态分布的用非参数检验，两个数据差别的显著性比较采用t检验；计数资料用率表示，率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组气虚证、血瘀证计分值比较治疗前，两组患者气虚证、血瘀证计分无明显统计学差异，P＞0.05；治疗后，两组患者气虚证、血瘀证计分均有不同程度下降，P＜0.01；但治疗组下降较对照组明显，P＜0.05。见表2。

表2　两组患者治疗前后气虚证、血瘀证计分比较（分，±s）

表2　两组患者治疗前后气虚证、血瘀证计分比较（分，±s）

注：与对照组治疗前比较，*P＞0.05；与治疗前比较，#P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别　n　时间　气虚证计分　血瘀证计分对照组治疗组50 52治疗前治疗后治疗前治疗后93.6±10.8 91.6±13.2#92.2±15.6*84.1±12.7#△30.8±7.3 28.8±6.1#31.6±6.8*26.6±5.7#△

2.2两组实验室指标比较两组患者治疗前比较，P＞0.05。治疗后，治疗组的ET-1、hs-CRP较治疗前降低，NO较治疗前升高，均优于对照组，P＜0.05。见表3。

表3　两组患者治疗前后NO、ET-1、hs-CRP比较（±s）

表3　两组患者治疗前后NO、ET-1、hs-CRP比较（±s）

注：与对照组治疗前比较，*P＞0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别　n　时间　NO（μmol/L） ET-1（ng/L）　hs-CRP（mg/L）对照组治疗组50 52治疗前治疗后治疗前治疗后46.8±10.9 49.1±12.3 45.6±11.1*53.4±13.5#11.9±2.8 10.8±3.5 12.1±3.2*9.8±2.7#3.62±0.22 3.06±0.32 3.54±0.34*2.79±0.23#

2.3两组治疗前后左心结构变化比较治疗组治疗效果明显优于对照组，P＜0.05。见表4。

表4　两组治疗前后左心结构变化比较（mm，±s）

表4　两组治疗前后左心结构变化比较（mm，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别　n　时间　IVSd　LVPWTd　LAD对照组治疗组50 52治疗前治疗后治疗前治疗后13.1±1.5 12.6±1.3*13.3±1.3 12.5±1.3*△13.5±1.4 13.2±1.5*14.1±1.0 12.4±1.2*△44.3±7.6 42.8±6.0*44.8±8.7 38.1±2.5*△

2.4两组治疗前后左心室舒张功能指标比较治疗组各项指标较治疗前均有明显改善，P＜0.05，治疗组PFVE、PFVA、PFVE/PFVA改善明显优于对照组，P＜0.05。见表5。

表5　两组治疗前后左心室舒张功能比较（±s）

表5　两组治疗前后左心室舒张功能比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别　n　时间　PFVE（cm/s）　PFVA（cm/s）　PFVE/PFVA　DT（ms）　IVRT（ms）对照组治疗组50 52治疗前治疗后治疗前治疗后47.2±9.6 53.4±10.2*46.8±8.7 60.2±9.2*△74.9±10.1 67.6±10.4*75.2±8.9 62.7±10.8*△0.82±0.21 0.88±0.11*0.80±0.18 1.18±0.22*△212.8±41.2 176.9±18.5*213.6±38.5 145.8±19.7*△108.4±11.9 92.4±12.7*107.6±12.3 85.5±12.6*

3　讨论

左心室舒张功能不全是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，亦即僵硬度增加（心肌细胞肥大伴间质纤维化），导致左心室在舒张期的充盈受损，心搏量（即每搏量）减少，左心室舒张末期压增高而发生的心衰。目前已有大量研究表明炎症可能在动脉粥样硬化的始发和发展过程中扮演重要角色，也强烈提示冠脉粥样硬化是一种炎症性疾病，动脉粥样硬化是由血管紧张素Ⅱ，前炎症细胞因子和游离脂肪酸等物质介导形成，这些物质促进血管内皮细胞和平滑肌细胞产生活性氧自由基，进而通过几种途径造成内皮损伤，使内皮功能失调［5］。高敏C反应蛋白是迄今为止反映人体非特异性炎症反应主要的、最敏感的指标之一，还是心血管事件的危险标志物。

研究表明，内皮素参予了左心室舒张功能障碍全部过程。ET由于其强大的血管收缩效应和抑制心功能而参与了冠心病左心室舒张功能不全的病理过程，血浆ET增高程度与其临床状况密切相关。因此ET在冠心病左心室舒张功能不全的发病学中具有极重要的意义。抑制血浆ET增加，保护血管内皮细胞的稳定性，则是防治冠心病左心室舒张功能不全的一种根本的有效手段。另外，大多数研究已经证明NO增加舒张期心肌顺应性。低浓度的NO可在心肌收缩中起正性肌力作用，而高浓度的NO对心肌起着舒张作用，NO产生或作用的缺失可导致舒张功能失调。NO或cGMP可成为舒张功能失调的有效治疗手段。但NO产生过多（例如衍生型一氧化氮合酶）可导致舒张功能失调，通常在过氧化形式下，等分子的NO和过氧化物之间反应可导致过氧化氮形成，从而引起不同的经基样物质形成，该类物质可调节蛋白质结构和功能。因此，NO的缺乏和心力衰竭者舒张功能失调有关。

根据冠心病患者的临床证候特征，本病属于中医学的“胸痹心痛、真心痛”等范畴。其根本病机为“本虚标实”，气虚证和血瘀证为冠心病的基本证候和基本病理变化，且以气虚血瘀证组合更多见。研究表明，血瘀、气虚贯穿于冠心病介入术后1年的整个病程，益气活血中药可有效干预冠心病介入术后患者血瘀、气虚及阳虚证候要素［6］。益气舒心丸是我院根据中医理论研制而成的中药复方制剂，以党参、白术、白芍、三七、丹参、砂仁为主制成，具有标本兼治、益气、活血通脉的功效，临床上主要用运用于气虚血瘀及气滞血瘀之冠心病、心绞痛、心律失常等。已有的临床研究表明［7～8］，益气舒心丸在改善冠心病症状方面具有较好的效果，尤其对于气虚兼血瘀者有明确疗效。同时，益气舒心丸能明显缓解冠心病胸痛、胸闷等症状，调节血压，改善血液流变学、缺血性心电图等指标。另外，有研究发现益气舒心丸在改善慢性心衰的临床症状及实验指标有明显效果，其可能机制是通过调节血浆ET-1、NO、Hs-CRP水平［9～10］。

综上所述，益气舒心丸可能通过改善冠心病PCI术后患者的血管内皮功能、冠状动脉循环，抗炎症反应，降低心肌耗氧量、增强心肌细胞活力等多靶点、多途经的作用，并且改善了冠心病PCI术后患者的气虚血瘀状态，并有可能预防心血管事件的发生，从而提高冠心病PCI术后患者的生活质量，减少因左心室舒张功能不全发病入院而产生的医疗费用，从而最大限度的保障人民的生命财产安全，有着广泛的经济和社会意义，临床应用具有广阔的前景。但本研究由于入选样本量偏少，随访时间短，长期的临床效果尚需要大样本，多中心的临床研究进一步明确。

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Effect and Mechanism of Yiqishuxin Pill on Left Ventricular Diastolic Function in Patients with Coronary Heart Disease After PCI

HE Qing-jun，CHEN Wei-qiang，LUO Zhi-min，PANG Jian-pin，OU Hui-zhen，LIU Zhao-hong
（Cardiovascular Internal Medicine，Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Foshan，Guangdong528000）

Objective:Observe the effect and mechanism of Yiqishuxin pill on left ventricular diastolic function in patients with coronary heart disease after PCI.Method:102 Cases of ACS were randomly divided into 2 groups according to the diagnostic criteria.The control group（50 cases）received routine treatment of western medicine，without using any chinese medicine with supplementing Qi and activating blood circulation effect.The treatment group（52 cases）on the base of western medicine treatment，plus Yiqishuxin pill，6 months for a course of treatment.Before and after the treatment，the integral of Qi deficiency and blood stasis syndrome，nitric oxide（NO），hs CRP，endothelin-1（ET-1）were determined.At the same time，left ventricular diastolic function was tested by color Doppler echocardiography.Result:The integral of Qi deficiency and blood stasis syndrome of the treatment group decreased significantly than before treatment，better than the control group（P＜0.05）；the ET-1，hs-CRP of the treatment group lower significantly than before treatment，the NO of the treatmengt group increased significantly than before treatment，and better than the control group（P＜0.05）；the left ventricular diastolic function of the treatment group were improved significantly compared with the control group，the difference was statistical significant（P＜0.05）.Conclusion:Yiqishuxin pill can improve the Qi and blood stasis state，endothelial function，diastolic myocardial compliance of the coronary heart disease patients after PCI，thereby improving left ventricular diastolic function.

After PCI；Qi deficiency；Blood stasis；Yiqishuxin pill；Left ventricular diastolic function；Nitric oxide；Endothelin 1；High sensitive C-Reactive Protein

R543.3

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.06.001

广东省佛山市2014年科技局立项攻关课题（编号：2014AB00334）

2016-05-09）