125I粒子植入术联合TACE治疗大肝癌的临床效果

李　庆　曹苏娟　龙文兴　周定中.湘南学院附属医院介入血管外科，湖南郴州　43000；.湘南学院附属医院肿瘤科，湖南郴州　43000

125I粒子植入术联合TACE治疗大肝癌的临床效果

李庆1曹苏娟2龙文兴1周定中1
1.湘南学院附属医院介入血管外科，湖南郴州423000；2.湘南学院附属医院肿瘤科，湖南郴州423000

目的 探究125I粒子植入术联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗大肝癌的效果及生存率情况。方法 选取2010年1月～2012年1月湘南学院附属医院收治的80例经CT或DSA确诊为大肝癌的患者，按随机数表法分为对照组和观察组，每组各40例。观察组患者采取TACE联合碘-125粒子植入术治疗，对照组患者仅行TACE术治疗。观察两组患者术后甲胎蛋白（AFP）、肝功能指标变化情况，比较两组患者治疗后的临床效果、平均生存期、生存率及预后情况。结果 对照组、观察组患者的有效率分别为67.5%、90.0%，观察组明显高于对照组 （P＜0.05）；术后6个月两组患者血清AFP检测水平较术前明显降低（P＜0.05），观察组患者术后6个月的血清AFP含量为（86.4±35.5）ng/mL，其明显低于对照组（P＜0.05）；两组患者术前及术后6个月的肝功能指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后6个月远处转移的发生率为5.0%，明显低于对照组（P＜0.05），术后平均生存期为（19.2±2.1）个月，术后1、2、3年内生存率分别为62.5%、45.0%、32.5%，均明显高于对照组（P＜0.05）；两组患者随访期间均未出现严重并发症。结论125I粒子植入术与TACE联合治疗大肝癌的效果确切，不仅能缓解临床症状，提高局部控制率，还能有效提高生存率，是一种安全性、可行性较高的方法。

125I粒子植入术；肝动脉化疗栓塞术；大肝癌；生存率

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，因其恶性度高、病情进展快，患者早期一般没有什么不适，一旦出现症状就诊，往往已属中晚期。对于不适宜手术切除的大肝癌患者，经肝动脉化疗栓塞（TACE）是首选的辅助治疗方法，但TACE术治疗肝癌仍存在一定的局限性［1-2］。近年来，放射性碘-125（125I）粒子植入术作为一项新的放疗技术在肝癌治疗中得到了重视［3］。

以往的研究认为，TACE与125I粒子植入术结合后具有很好的互补作用，优势更加显著，可为肝癌患者的治疗提供新的有效途径［4］。本研究探究125I粒子植入术联合TACE治疗大肝癌的效果及临床应用价值，旨在为大肝癌的临床治疗提供更为有效的手段。现将结果报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2010年1月～2012年1月湘南学院附属医院收治的80例大肝癌患者，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各40例。对照组男25例，女15例；年龄 33～82岁，平均（58.8±4.2）岁；肿瘤直径 2.4～15.3 cm，平均（8.7±2.1）cm。观察组患者男26例，女14例；年龄34～81岁，平均（59.2±3.9）岁；肿瘤直径2.2～15.4 cm，平均（8.9±2.2）cm。研究经医院伦理委员会认可，患者以及家属均事先知情并同意接受研究。两组患者在性别、年龄、肿瘤直径等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1纳入标准①均经病理组织学或CT、肝血管造影等影像学检查及甲胎蛋白 （AFP）＞400 ng/mL确诊为肝癌，且癌灶直径＞5 cm；②癌肿均局限于肝内，且无远处转移；③肝功能分级为Child-Pugh A或B级，KPS评分在70分以上（包括70分），近期（3个月内）未接受放化疗；④预计存在3个月以上的生存期，无手术禁忌证。

1.1.2排除标准①肝功能Child-Pugh C级者；②KPS评分＜70分者；③严重肝肾功能不全、凝血功能障碍、近期消化道出血史、大量腹水者。

1.2方法

对照组患者采取单独TACE术治疗，采用Seldinger技术对股动脉进行穿刺，在DSA透视下将导管选择性置入肿瘤供血动脉内，再将适当的化疗药物如表柔比星（批准文号：国药准字H20030260，浙江海正药业股份有限公司，5 mg）、顺铂（批准文号：国药准字H53021677，云南个旧生物药业有限公司，60mg）、氟脲苷（批准文号：国药准字H20013179，浙江海正药业股份有限公司，1 g）与碘油混悬液（10～20 mL）在DSA透视下经导管缓慢注入供血动脉内进行栓塞，3～4周重复1次，进行3～4次。

观察组患者采取TACE联合125I粒子植入术治疗，TACE术同对照组，TACE术后3～4周进行125I粒子植入术。术前采用16排螺旋CT（德国西门子公司）对肿瘤组织病灶进行平扫及增强扫描，CT图像输入HGGR-2000放射性粒子治疗计划布控系统（treatment planning system，TPS），并制订出以处方剂量为依据设计布源方案的治疗计划。CT扫描资料三维重组后观察肿瘤的相关特点，勾画出靶区并给出相应的剂量。设计穿刺位置、粒子空间排列情况、所需的粒子数，绘制立体图标。术中18G粒子植入针在CT引导下进至靶点并经CT扫描确认，同上继续植入若干支针，退针过程中边退边利用放射性125I密封籽源不断释放粒子，释放出的粒子间隔保持在1.0～1.5 cm之间。植入完毕进行CT扫描了解粒子分布情况，必要时可继续补植粒子。

1.3观察指标

评价两组患者的近期疗效，参照WHO推荐的实体瘤客观疗效评价标准［5］：治疗后肿瘤完全消失并维持1个月以上，影像学检查未见肿瘤低密度影记为完全缓解（complete remission，CR）；治疗后肿瘤体积缩小50%以上并维持1个月以上，影像学检查显示肿瘤影像缩小记为部分缓解（partial remission，PR）；治疗后肿瘤体积轻度缩小（＜50%）或未见缩小，且影像学检查无明显变化记为稳定（stable disease，SD）；治疗后肿瘤体积明显增大（＞25%），或出现新的病灶记为进展 （progression of disease，PD）；有效率（response rate，RR）即为CR与PR之和。术前、术后6个月复查患者的血常规及肝功能，记录两组患者血清中检测出的AFP含量及肝功能指标情况如丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）。计算每例患者的生存期（从术后24 h内开始算起直至患者死亡），随访患者3年，记录术后6个月患者的远处转移情况及1、2、3年内两组患者的生存率情况，统计随访期间患者的并发症发生情况。

1.4统计学方法

使用SPSS 13.0软件进行统计学处理，计量以均数±标准差（±s）表示，行t检验，计数资料差异比较行χ2检验或秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者术后的近期疗效比较

观察组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.05，P＜0.05）。见表1。

表1　两组患者术后近期疗效比较［n（%）］

2.2两组手术前后实验室指标变化情况比较

两组术后6个月血清AFP水平均较术前明显降低，且观察组降低幅度更大（P＜0.05）；两组术后6个月肝功能指标检测水平与术前比较差异无统计学意义（P＞0.05），且术后6个月两组患者的肝功能指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　两组手术前后实验室指标变化情况比较（±s）

表2　两组手术前后实验室指标变化情况比较（±s）

注：与对照组术后6个月比较，*P＜0.05；AFP：甲胎蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；TBIL：总胆红素

组别　例数　AFP （ng/mL）AST （U/L）ALT （U/L）TBIL （μmol/L）对照组术前术后6个月P值观察组术前术后6个月P值40 156.7±46.1 116.6±39.3 0.0216 63.2±26.1 63.9±27.4 0.6512 53.8±28.4 54.4±28.8 0.5897 14.0±15.9 14.6±16.3 0.6237 40 157.5±50.8 86.4±35.5*0.0137 63.6±25.8 64.3±28.1 0.6698 54.3±29.1 55.0±29.5 0.5983 14.3±16.5 14.8±17.4 0.6127

2.3两组患者术后6个月的远处转移情况及3年内生存率比较

术后6个月，观察组远处转移率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；随访3年后发现，两组生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3　两组患者术后6个月的远处转移情况及3年内生存率比较［n（%）］

2.4两组患者的并发症情况

术后两组均未出现严重并发症，单独行TACE术的患者术后出现不同程度的发热、腹痛、恶心、呕吐及一过性肝功能损害等并发症，积极对症处理后明显缓解。观察组在TACE联合125I粒子植入术治疗后并未出现全身严重并发症，5例患者复查CT出现粒子迁移到肝内，但并未出现明显的临床症状及迁移相关并发症，随时间延长粒子逐渐消失。

2.5典型病例分析

患者，男，49岁，入院检查大肝癌。征得患者及其家属知情同意，行2次TACE。术后复查，病灶明显缩小，中央见碘油缺损区，查AFP 115.4 ng/L（图1）。磁共振成像增强扫描见病灶中央有强化，肿瘤中央仍有活性（图2）。予行粒子植入15颗，3个月后复查CT，平扫示肿瘤继续缩小，粒子分布合理（图3）。增强CT示肿瘤未见强化，复查AFP恢复正常（图4）。随访3年，患者未出现严重并发症或死亡。

图1　经肝动脉化疗栓塞术后CT图

图2　经肝动脉化疗栓塞术后MRI增强扫描

图3　粒子植入3个月后CT图

图4　粒子植入3个月增强CT图

3　讨论

现阶段，多数学者认为肝癌非手术治疗的首选方法是TACE［6］。TACE术由于受某些因素如侧支循环、门脉血供等的影响，故单独治疗癌肿的效果欠佳［7］。正常肝脏组织易受到损害，甚至导致一系列严重并发症的产生［8-10］。

近年来，临床开始积极地采用各种微创手术进行肝癌治疗，包括粒子植入等。微创手术是在影像引导下操作，因此具有手术创伤小、定位精确、患者疼痛轻、见效快、副作用小、术后恢复快等特点，大大提高了手术适应证，使患者无瘤生存率显著提高。其中，放射性粒子植入术就是指在CT、B超直视下利用特殊穿刺针将放射性粒子植入肿瘤内或受肿瘤侵犯的组织中，通过药物持续释放的功效作用于肿瘤，抑制和杀灭肿瘤细胞，从而使局部肿瘤得到有效的控制。粒子植入治疗肿瘤方法的优势很多，其有着更大更好的安全性、持续性、重复性、兼容性，无治疗抗拒性、可操作性、小创伤性和广泛应用性。粒子植入对患者身体状况要求较低，特别对年老体弱、身体条件无法耐受手术、放化疗的，多可应用粒子植入方法来控制肿瘤。放射性125I粒子植入术（内放疗）有效克服了TACE术的缺陷，研究证明，125I粒子植入术具有创伤小、可操作性强、安全性高、副作用轻等优点［11-12］。与TACE术联合治疗，可使分子水平上诱导肿瘤细胞凋亡的效果加倍［13-14］。本组研究结果显示，联合治疗组有效率明显高于单独TACE术治疗组，表明TACE术联合125I粒子植入术治疗肝癌的效果明显优于单独TACE术。分析出现这一结果的原因，一方面是由于TACE术可杀灭大量的肿瘤细胞，使肿瘤缩小，肿瘤细胞周期同步化对125I释放γ射线杀灭周期敏感细胞十分有帮助，且γ射线持续照射对肿瘤细胞周期分布起到改变作用，从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［15-16］；另一方面TACE术有助于125I粒子的植入，从而提高射线对肿瘤的控制程度，肿瘤局部的125I粒子内放疗因能彻底消灭TACE术后残留的肿瘤细胞，从而提高疗效，同步放化疗可使两者的优势互补，显著提高局部控制率，使生活质量大大提高［17］。本组结果还发现，TACE术联合125I粒子植入术后患者无全身严重并发症的出现，表明TACE术与125I粒子植入术联合治疗后的安全性较高，对正常肝细胞的损伤降低。这与放射性125I粒子在组织间的近距离放疗有关，植入后肝癌靶区获得大量的照射剂量，而正常组织的照射范围较小，且接受的剂量也迅速衰减，故正常组织在TACE术后行125I粒子植入术时受到的损伤较轻，较外放疗而言副作用明显减少。放射性粒子可以在患者的身体里持续地发射出低能量的射线，使肿瘤组织受到最大程度的杀伤，极其有效地控制患者体内恶性肿瘤的生长，并保护周围的正常组织不受损伤。王徽等［18］的文献中报道了这一点。研究中还对比了术前、术后6个月复查的血常规及肝功能检测结果，由数据可知，术后血清AFP发生明显改变，且联合治疗组血清AFP水平较术前降低更显著。AFP是一种肿瘤标志物，其血清含量的降低表示对肿瘤的治疗有效，上述结果反映TACE联合125I粒子植入术治疗对肝癌肿瘤细胞的杀灭效果更加显著。手术前后两组患者的肝功能指标未发生明显变化，说明TACE术、125I粒子植入术对肝癌患者肝功能无明显影响。这是由于125I粒子组织间放射治疗的辐射距离较短，仅在癌灶内集中的辐射剂量较高，而靶区周围的放射剂量呈陡降的趋势，对周围正常肝组织的损伤小，故125I粒子植入术对肝功能的影响不大［19-22］。肝癌术后易出现复发或转移，故患者的生存率往往较低。本组资料显示，联合治疗组术后6个月内远处转移率明显低于单独TACE组，而1、2、3年内生存率均高于对照组（P＜0.05），提示TACE联合125I粒子植入术可更有效地控制癌灶并提高生存率。

综上所述，在肿瘤内植入125I粒子可以持续、近距离杀灭肿瘤，延长患者的生命。TACE联合125I粒子植入术治疗肝癌较单独TACE术更具优势，是全身+局部控制恶性肿瘤合理、有效的治疗途径。

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Clinical effect of125I combined with TACE in the treatment of large hepatocellular carcinoma

LI Qing1CAO Sujuan2LONG Wenxing1ZHOU Dingzhong1
1.Department of Interventional Vascular Surgery，the Affiliated Hospital of Xiangnan University，Hu′nan Province，Chenzhou423000，China；2.Department of Tumor，the Affiliated Hospital of Xiangnan University，Hu′nan Province，Chenzhou423000，China

Objective To explore the125I seed implantation combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE）therapy on survival and prognosis of patients with large liver cancer.Methods 80 patients with HCC diagnosed by CT or DSA in the Affiliated Hospital of Xiangnan University from January 2010 to January 2012 were selected and randomly divided into control group and observation group，with 40 cases in each group.Patients in observation group were treated with TACE combined with-125 particles implantation，and the control group was treated with TACE.The changes of AFP and liver function in two groups were observed，the clinical effect，the average survival time，survival rate and prognosis of the two groups after treatment were compared.Results The effective rate of the control group and the observation group was 67.5%and 90.0%respectively，，and the observation group was significantly higher than that of the control group（P＜0.05）；6 months after operation，the serum level of alpha-fetoprotein（AFP）was significantly lower than that of the two groups（P＜0.05）.The serum AFP content of the observation group was（86.4± 35.5）ng/mL，significantly lower than that of the control group（P＜0.05）.The liver function indexes before operation and after operation for 6months were not statistically significant（P＞0.05）.The incidence of distant metastasis in the observation group was 5.0%，significantly lower than that of the control group（P＜0.05），and the average survival time was（19.2±2.1）months，within 1 year，2 year，3 year survival rate was 62.5%，45.0%，32.5%，which were significantly higher than those of the control group（P＜0.05）.Both groups had no serious complications during the follow-up period （P＞0.05）.Conclusion125Iseed implantation efficacy of combination therapy with TACE of large hepatocellular carcinoma exact not only can relieve symptoms，improve the local control rate，but also effectively enhance survival rate，which is of high security and feasibility.

Iodine-125 seed implantation；Hepatic arterial chemoembolization；Large liver cancer；Survival rate

R730.58

A

1673-7210（2016）01（b）-0073-05

2015-09-20本文编辑：赵鲁枫）

湖南省卫生厅科研项目（B2012-075）；湖南省郴州市科技局科研项目（CZ2014050）。

李庆（1969.9-），男，硕士，主任医师，教授，湘南学院党委副书记，郴州市肿瘤诊治中心副主任，湘南学院微创介入研究中心主任，主要从事运用介入治疗技术治疗各类肿瘤。

周定中（1977.10-），男，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤介入和血管疾病介入治疗。