糖尿病心血管自主神经病变药物治疗研究进展

程迪赫综述，周丽诺审校（复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040）

糖尿病心血管自主神经病变药物治疗研究进展

程迪赫综述，周丽诺△审校
（复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040）

糖尿病神经病变；自主神经系统疾病；药物疗法；综述

心血管自主神经病变（cardiac autonomic neuropathy，CAN）可引起副交感神经及交感神经损伤，常发生于糖尿病患者中，又称为糖尿病心血管自主神经病变（diabetic cardiovascular antonomic neuropathy，DCAN），是糖尿病慢性并发症的一种。主要临床表现有心动过速、运动不耐受、心率变异性降低、直立性低血压、QT间期延长、无症状心肌缺血甚至猝死。DCAN患病率根据检测手段不同波动于7.7%～90.0%［1］。其病因目前尚不能完全明确，但已有对其发病机制的相关研究报道，并有针对作用于发病机制的药物进行的研究，发现这些药物可能对自主神经病变的改善有所帮助。

1　DCAN发病机制

糖尿病自主神经病变损伤机制：（1）多元醇通路激活，引起神经内山梨醇积聚，氧自由基增加，激活蛋白激酶C并引起Na+-K+-ATP酶活性下降，引起神经血流量减少、神经损伤。（2）氧化应激引起氧自由基增加损害血管内皮和施万细胞。（3）缺氧进一步引起蛋白激酶C活化，NO减少，导致血管收缩及血流量减少引起血管损伤。（4）糖基化终产物增加，导致血管紧张素及游离脂肪酸增加损伤内皮。（5）神经元缺血缺氧，引起毛细血管损伤及轴突传导障碍。（6）神经生长因子及轴突的破坏影响神经再生。（7）脂肪酸及代谢障碍，亚麻酸聚集减少，最终神经血流量减少。（8）免疫机制参与［2］。因此，糖尿病心血管自主神经病变的损伤主要来自3个方面：直接神经元损伤、毒性糖代谢作用及神经血流量的减少［3］。

2　药物治疗

DCAN的治疗应是多方面的，包括非药物性的严格血糖控制、运动、减轻体质量等生活方式的改变，这些对于糖尿病患者均属于可控性因素，这些因素对于调节心率变异性发挥着重要作用。然而这些非药物手段的作用并不具特异性，远达不到治疗效果，继续寻找针对病变机制而发挥作用的药物则显得更为迫切。以下主要介绍作用于三大损伤的药物。

2.1减轻直接神经元损伤醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶将葡萄糖转化成山梨醇，从而减少细胞内山梨醇的积聚，维持神经细胞及髓鞘施万细胞的正常结构及功能，是一种相对特异性治疗DCAN的药物。一篇meta分析纳入3种ARIs（依帕司他、泊那司他、托瑞司他）共10篇文献，研究时间3～36个月，作者认为应用ARIs后心血管反射试验中至少静息心率变异、30∶15比值、立卧位收缩压有显著改善，除泊那司他外，其他ARIs对深呼吸心率变化也有改善作用［4］。相对于其他醛糖还原酶抑制剂，依帕司他作为主要ARI类药物的有关研究较多，国内研究以依帕司他短期应用（4～8周50 mg，口服，每天3次）治疗DCAN，并以动态心电图24h时域指标评价疗效，总有效率可达81.25%～88.46%［5-7］。而长期应用依帕司他（36个月50 mg，口服，每天3次），其改变非胰岛素依赖糖尿病患者QT间期效果并不明显，这可能是因为该研究受试者病程较短尚不足以显出效果［8］。依帕司他不良反应主要有转氨酶及肌酐轻度升高，恶心、呕吐，血红蛋白及红细胞、淋巴细胞减少，皮肤水疱等，停药或对症治疗后均可好转，是较为安全的药物。

李桂平等［9］应用甲钴铵治疗后，交感神经及迷走神经张力有不同程度的提高，二者平衡关系有明显改善，且无严重不良反应。

2.2减轻毒性糖代谢作用硫辛酸被誉为“万能氧化剂”，其中氧化型α-硫辛酸是具有独特氧化还原双向的氧化应激作用的强效抑制剂。通过抗氧化应激，抑制脂质过氧化，改善血管内皮细胞功能，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能，纠正神经肽类缺陷等机制来实现其对神经的保护功能［10］。1997年DEKAN研究发现，非胰岛素依赖糖尿病患者每天口服硫辛酸800 mg，4个月后心脏自主神经功能得到轻度改善［11］。因此，硫辛酸治疗DCAN开始受到重视。予以1型糖尿病患者60d，每天600 mg硫辛酸静脉注射续以口服的治疗方案后，CAN评分由（6.43±0.90）分降至（4.24±1.80）分（P＜0.01）［12］。对于2型糖尿病患者，硫辛酸注射液300 mg，连续静脉注射2周后心率变异性指标有明显改善［13］。目前虽尚无硫辛酸治疗CAN适应证，但硫辛酸可改善1型糖尿病和2型糖尿病患者CAN已有研究证据支持，而继续探索不同疗程、剂量的硫辛酸对CAN的治疗情况可能成为下一阶段研究的目标。

维生素E具有神经保护功能，可以改善2型糖尿病伴CAN患者的心血管交感和副交感神经的平衡。Manzella等［14］在较早的随机双盲对照试验中，将50例2型糖尿病患者分为维生素E（600 mg/d）治疗组及对照组，疗程4个月。结果表明血浆维生素E浓度改变与低/高频功率比值（LF/HF比值）呈独立相关（r=-0.43，P＜0.04），且不受稳态模型评价（HOMA）指数改变和儿茶酚胺浓度改变影响［14］，证明有很好的改善自主神经病变的作用。

2.3改善神经循环肾素-血管紧张素-醛固酮系统与交感神经系统息息相关。肾素抑制剂阿利吉仑可改善糖尿病患者副交感神经功能，这可能是由于血浆肾素活性的降低与血管舒张及血压下降有关［15］。血管紧张素直接作用于中枢神经，可促使交感神经活动，同时，在增加动脉压后抑制了反射性的交感神经活动的减弱。其中血管紧张素Ⅱ也可以通过突触前活动增加交感神经递质的释放［16］。应用血管紧张素转换酶抑制剂后可改变缓激肽浓度，使迷走及交感神经传入纤维敏感，调节机械和化学感受器，改变压力反射［17］，以此影响自主神经。关于血管紧张素转换酶抑制剂有很多争议：喹那普利治疗后能显著增加副交感神经的活性［18］，但是群多普利治疗后并没有改善心血管自主神经功能［19］，依那普利则可使糖尿病小鼠的心率变异性高频成分（代表迷走神经功能）增加［20］，卡托普利可使老年鼠心率变异性低频成分（代表交感神经及迷走神经功能）及LF/HF比值降低，以此提高副交感神经支配地位［21］。这些争议很可能是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的复杂性引起的。有研究比较喹那普利、赖诺普利、依那普利拉对小鼠心率变异性的影响，结果显示喹那普利对小鼠心率变异性影响较另2种药物更大些，可能是由于喹那普利对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的组织及循环亲和力更高的缘故［22］。醛固酮对迷走神经有毒性作用，通过损伤内皮细胞而影响压力反射敏感性。过度激活的醛固酮在心力衰竭的发展过程中起到重要作用，其中包括降低副交感神经的活性，而醛固酮抑制剂螺内酯在心力衰竭患者中能够改善心率的变异性，但在糖尿病患者中却有相反作用［23］，原因尚不明确。在健康人中醛固酮拮抗剂坎利酸钾通过快速调节可以改善自主神经［24］，而在糖尿病患者中还未得到证实。该类作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的改善循环性药物，在该系统不同环节处起到阻断作用，从而达到了治疗自主神经病变的效果，展示了该类药物的巨大潜力。

2.4其他

2.4.1胰高血糖素样肽-1（GLP-1） GLP-1受体激动剂可以改变心率，可能是基于内源性胰岛素急剧增加和胰岛素介导了交感神经激活，也可能是GLP-1适当的交感神经兴奋效应或是GLP-1对心肌直接起到了作用［25］。长效GLP-1受体激动剂艾塞那肽可通过抑制副交感神经的调节增加心率，同时也可压制心血管迷走神经元兴奋性及抑制性神经传递［26］。

2.4.2β受体阻滞剂可能通过抵抗交感神经的刺激，重新调整交感神经-副交感神经的平衡，进一步改善心血管自主神经系统功能。应用美托洛尔治疗的1型糖尿病患者可以改善自主神经障碍［27］。

2.4.3加巴喷丁阻碍新突触形成的γ-氨基丁酸类似物，能改善伴外周神经病变的糖尿病患者的心血管自主神经功能［28］，可能因其减少了前神经元谷氨酸、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、肽物质等神经递质的释放缘故。

3　对症治疗

对症治疗主要是针对DCAN的临床表现，如静息时心动过速、运动不能耐受、直立性低血压等的治疗。而在这些对症治疗研究中，仅有直立性低血压的治疗较为系统且有针对性，其治疗的目的在于改善症状，而不在于恢复正常血压水平。现着重介绍直立性低血压常用药物及机制，见表1。

表1　直立性低血压常用药物

4　小　结

DCAN因能引起无症状性心肌缺血、无痛性心肌梗死甚至猝死已越来越受到糖尿病患者及临床医生的重视，然而因对其发病机制认识的缺乏，长期以来在治疗上始终束手无策。非药物性手段如强化控制血糖、改善生活方式可以延缓CAN进程，在此基础上继续探讨发病机制及治疗性药物对特异性治疗DCAN具有重要意义。本文主要从减少神经元损伤、减少糖代谢毒性作用及改善神经循环3个方面介绍了治疗DCAN的主要药物，但仍需进一步结合对症治疗达到综合治疗的目的，并使DCAN患者得到最大的获益。

［1］Vinik AI，Maser RE，Mitchell BD，et al.Diabetic autonomic neuropathy［J］. Diabetes Care，2013，26（5）：1553-1579.

［2］Oakley I，Emond L.Diabetic cardiac autonomic neuropathy and anesthetic management：review of the literature［J］.AANA J，2011，79（6）：473-479.

［3］Kuehl M，Stevens MJ.Cardiovascular autonomic neuropathies as complications of diabetes mellitus［J］.Nat Rev Endocrinol，2012，8（7）：405-416.

［4］Hu X，Li S，Yang G，et al.Efficacy and safety of aldose reductase inhibitor for the treatment of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy：systematic review and meta-analysis［J］.PLoS One，2014，9（2）：e87096.

［5］林令华，李志改，于军会，等.动态心电图评价依帕司他对糖尿病心率变异性影响和疗效分析［J］.中国新药杂志，2011，20（21）：2130-2133.

［6］林令华，许金华，孟凡霞，等.依帕司他对糖尿病患者心率变异性影响的评价［J］.中国医院用药评价与分析，2006，6（5）：274-276.

［7］徐孝林.依帕司他治疗糖尿病心血管自主神经病变的临床效果分析［J］.河南医学研究，2014，23（11）：124-125.

［8］Ikeda T，Iwata K，Tanaka Y.Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus［J］.Diabetes Res Clin Pract，1999，43（3）：193-198.

［9］李桂平，李红卫，彭娜，等.大剂量甲钴胺对糖尿病患者心率变异性影响的评价［J］.中国临床神经科学，2009，17（5）：475-479.

［10］唐清丽，薛元明.糖尿病心脏自主神经病变及α-硫辛酸治疗的研究进展［J］.实用糖尿病杂志，2014，10（5）：60-61.

［11］Ziegler D，Schatz H，Conrad F，et al.Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial（DEKAN Study）.Deutsche kardiale autonome neuropathie［J］.Diabetes Care，1997，20（3）：369-373.

［12］Tankova T，Koev D，Dakovska L.Alpha-lipoic acid in the treatment of autonomic diabetic neuropathy（controlled，randomized，open-label study）［J］. Rom J Intern Med，2004，42（2）：457-464.

［13］黄雌友，姚伟峰，陈一丁，等.α-硫辛酸治疗糖尿病自主神经病变的临床研究［J］.齐齐哈尔医学院学报，2007，28（19）：2314-2315.

［14］Manzella D，Barbieri M，Ragno E，et al.Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes［J］.Am J Clin Nutr，2001，73（6）：1052-1057.

［15］Maser RE，Lenhard MJ，Kolm P，et al.Direct renin inhibition improves parasympathetic function in diabetes［J］.Diabetes Obes Metab，2013，15 （1）：28-34.

［16］Saxena PR.Interaction between the renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic nervous systems［J］.J Cardiovasc Pharmacol，1992，19 Suppl 6：S80-88.

［17］Menezes Ada S Jr，Moreira HG，Daher MT.Analysis of heart rate variability in hypertensive patients before and after treatment with angiotensinⅡ-converting enzyme inhibitors［J］.Arq Bras Cardiol，2004，83（2）：169-172.

［18］Athyros VG，Didangelos TP，Karamitsos DT，et al.Long-term effect of converting enzyme inhibition on circadian sympathetic and parasympathetic modulation in patients with diabetic autonomic neuropathy［J］.Acta Cardiol，1998，53（4）：201-209.

［19］Malik RA，Williamson S，Abbott C，et al.Effect of angiotensin-convertingenzyme（ACE）inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy：randomised double-blind controlled trial［J］.Lancet，1998，352（9145）：1978-1981.

［20］Malfitano C，De Angelis K，Fernandes T，et al.Low-dose enalapril reduces angiotensinⅡ and attenuates diabetic-induced cardiac and autonomic dysfunctions［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2012，59（1）：58-65.

［21］Dias da Silva VJ，Montano N，Salgado HC，et al.Effects of long-term angiotensin converting enzyme inhibition on cardiovascular variability in aging rats［J］.Auton Neurosci，2006，124（1/2）：49-55.

［22］Fateev MM，Sidorov AV，Grigor′eva MV，et al.Heart rate variability in conscious and anesthetized rats under the action of angiotensin converting enzyme inhibitors［J］.Bull Exp Biol Med，2012，152（5）：590-594.

［23］Davies JI，Band M，Morris A，et al.Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetologia，2004，47（10）：1687-1694.

［24］Fletcher J，Buch AN，Routledge HC，et al.Acute aldosterone antagonism improves cardiac vagal control in humans［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43 （7）：1270-1275.

［25］Valensi P，Chiheb S，Fysekidis M.Insulin-and glucagon-like peptide-1-induced changes in heart rate and vagosympathetic activity：why theymatter［J］.Diabetologia，2013，56（6）：1196-1200.

［26］Griffioen KJ，Wan R，Okun E，et al.GLP-1 receptor stimulation depresses heart rate variability and inhibits neurotransmission to cardiac vagal neurons［J］.Cardiovasc Res，2011，89（1）：72-78.

［27］EbbehØj E，Poulsen PL，Hansen KW，et al.Effects on heart rate variability of metoprolol supplementary to ongoing ACE-inhibitor treatment in TypeⅠdiabetic patients with abnormal albuminuria［J］.Diabetologia，2002，45（7）：965-975.

［28］Ermis N，Gullu H，Caliskan M，et al.Gabapentin therapy improves heart rate variability in diabetic patients with peripheral neuropathy［J］.J Diabetes Complications，2010，24（4）：229-233.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.022

A

1009-5519（2016）04-0538-03

△，E-mail：nally_zhou@163.com。

（2015-10-23）