长链非编码RNA MALAT-1在肿瘤中的作用及其机制研究进展*

黄劲龙　沈建箴



·国家基金研究进展综述·

长链非编码RNA MALAT-1在肿瘤中的作用及其机制研究进展*

黄劲龙沈建箴

近年来，长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）的研究逐渐成为热点，已证实某些lncRNA的异常表达与肿瘤的发生、发展关系密切。其中，肺腺癌转移相关转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1）更是在多种肿瘤，尤其是肺癌的研究中受到关注。了解MALAT-1在调节肿瘤细胞生命活动中的具体作用十分必要。本文就MALAT-1的分子结构、生物学功能、在调节肿瘤细胞增殖、转移、周期及凋亡等方面中的作用和机制作一综述。同时对MALAT-1参与的表观遗传调控进行适当阐述，希望能为今后肿瘤的预防和治疗提供新的思路。

MALAT-1lncRNA肿瘤作用机制

大量的研究发现，在人类基因组中，仅不到2%的转录产物具有蛋白质编码功能，其余大部分均为非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA），根据核苷酸序列的长度，一般将长度＞200个核苷酸的ncRNA定义为长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）［1］。肺腺癌转移相关转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1）作为lncRNA家族的重要成员，于2003年由Ji等［2］通过消减杂交法在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的研究中发现，其长度大约为8 700 nt，定位于人类染色体11q13.1，属于基因间lncRNA。

近年来，研究表明MALAT-1参与多种疾病，尤其是肿瘤的发生、发展过程与肿瘤的增殖、侵袭、转移等生物学行为密切相关，但是MALAT-1所起的具体作用及与上下游分子或信号通路的关联仍有待进一步阐明。本文就MALAT-1近期研究进展做一综述，拟为临床及科研工作提供一定的参考。

1　MALAT-1分子结构

MALAT-1是真正意义的非编码RNA，由于缺乏足够长度的开放阅读框，及其所在的细胞核位置，使得该lncRNA无法作为编码蛋白质的模板。Wilusz等［3］早期研究表明，新形成的MALAT-1转录本被RNA酶P降解，形成两种RNA，即：61 nt的tRNA样小RNA及长链非编码RNA MALAT-1。MALAT-1高度富集于核斑点—前体mRNA（Pre-mRNA）储存及剪切的区域，故又称为核富集转录本2（nuclear enriched abundant transcript 2，NEAT2），分子3'端缺乏多聚腺苷酸尾，在5'端形成一个尾部多聚腺苷酸样的MALAT-1长转录本，缺乏帽子结构。MALAT-1长链定位于SC35剪接结构域，该区域富含多聚腺苷酸RNA及一些参与mRNA加工、剪接和输出的因子［4］。

2　MALAT-1的功能

现有研究表明MALAT-1主要通过两种方式发挥其功能：选择性剪接或基因转录调控。Lamond等［8］发现在核斑点上富含与MALAT-1相互作用的剪接因子 SR蛋白（serine/arginine-rich protein，SR），MALAT-1通过调控SR蛋白的分布和SR蛋白活化的Pre-mRNA（前体信使RNA）水平，调节可变剪接，从而特异性地调控转录后基因的表达。Tripathi等［9］发现：MALAT-1通过剪接因子SR蛋白磷酸化调节选择性剪接，这一系列SR蛋白包括SRSF1、SRSF2和SRSF3。敲减MALAT-1将导致多种剪接因子如SF1、U2AF65和SF3a60等的异位。瞬间过表达SRSF1导致选择性剪接的结果与敲减MALAT1所得到的结果类似。MALAT-1可能通过改变选择性剪接的模式来调节SRSF1和SRSF2蛋白的表达水平与磷酸化水平。

MALAT-1可调节多梳蛋白2（Pc2），这个过程在另一种长链非编码RNA TUG1（taurine up-regulated 1，TUG1）的协同作用下完成。在血清的刺激下，MALAT-1可作为“分子脚手架”促进基因的表达，该分子主要通过促进未甲基化的Pc2、E2F转录因子、活化的相关组蛋白标记及转录共刺激复合物等相互作用［10］。

MALAT-1常与基因的3'端相互作用，与富集的组蛋白H3K36me3峰（histone H3 lysine K36 tri-methylation peak，H3K36me3）叠加，这是转录延伸激活的标志［11］。巧合的是，MALAT-1与lncRNA核富集转录本1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）同时在一个特别的基因位点富集，表明这两种独立的长链非编码RNA可能参与基因表达的协同调节［12］。

在多发性骨髓瘤间充质干细胞中，MALAT-1通过在LTBP3蛋白（latent transforming growth factor beta binding protein，LTBP3）基因启动子区富集转录因子Sp1，调节生长因子TGF-β的折叠、活化及分泌。而研究者发现，MALAT-1与LTBP3在染色体上位置相近，均定位于11q13.1，提示MALAT-1可能调节临近基因的表达［13］。

此外，通过siRNA（small interfering RNA，siRNA）沉默MALAT-1可导致成肌细胞的增殖活性明显下降，这种效应与使用肌肉生成抑制素的处理效果一致［14］。而且，敲低MALAT-1的表达量后肌细胞生成素的表达量也发生下调［15］。上述研究结果均提示MALAT-1可能参与调节肌肉的生成。

Michalik等［16］的研究发现，在缺氧情况下血管内皮细胞中MALAT-1表达量上升，并且导致细胞的表型发生改变；下调MALAT-1导致细胞的增殖活性降低，该调节效应能够被细胞因子VEGF（vascular endothelial growth factor，VEGF）所中断；体内实验部分同样证实敲除MALAT-1基因可抑制血管内皮细胞增殖，并相应的，减少视网膜新生血管的形成。提示MALAT-1与血管生成关系密切，而肿瘤的增殖、转移常常涉及血管的形成。

研究表明，MALAT-1在人的脑组织，特别是大脑皮层的活跃区高度富集。Bernard等［17］在鼠海马神经元突触生长的相关研究中发现，下调MALAT-1的表达量可减少突触的密度。相反，过表达MALAT-1则通过调节NLGN1（neuroligin1）蛋白及SynCAM1（synaptic cell adhesion molecule）蛋白来促进突触形成。提示MALAT-1可能参与神经系统的发生及功能的调节过程。

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3　MALAT1在肿瘤中的作用及机制

3.1MALAT1促进肿瘤增殖和转移

MALAT-1在多种恶性肿瘤中均被证实，存在不同程度的异常表达［18］。Tano等［19］为探究MALAT-1在促进肺癌细胞迁移中所起的作用，敲低MALAT-1的表达量，结果发现一些与细胞运动相关的基因，如AIM1、LAYN、SLC26A2、CCT4等的表达量随之降低，并且部分基因的前体mRNA水平亦有所降低，说明MALAT-1可能同时通过转录和转录后调控运动相关基因的表达，从而促进肿瘤细胞运动。

Shen等［20］发现，发生脑转移的肿瘤组织中MALAT-1的表达量显著高于未发生脑转移的肿瘤组织，同时其表达水平与患者的预后亦存在相关，研究还发现，MALAT-1在发生脑转移的肺癌细胞株H1915中表达量较高，敲低其表达量能够抑制上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），进而抑制细胞株的转移和侵袭能力。Lai等［21］研究发现，使用干扰RNA技术敲低肝癌细胞株HepG2中MALAT-1的表达量之后，能够有效地降低细胞的活性及迁移、侵袭能力。

MALAT-1在促进其他肿瘤如结直肠癌、胃癌、骨髓瘤等增殖和转移方面的作用也有类似报道［22-24］。可见，MALAT-1的异常表达与多种恶性肿瘤的增殖与侵袭能力密切相关。

3.2MALAT-1参与调控肿瘤细胞周期和凋亡

研究表明［25-26］，MALAT-1参与了细胞周期相关基因的转录调控。宫颈癌的研究中，干扰MALAT-1后细胞中G1期细胞数明显增多，S期细胞明显减少。通过下调MALAT-1的表达，发现Caspase-8、Caspase-3及Bax等促凋亡蛋白表达出现上调，而凋亡抑制基因Bcl-2和BclxL的表达下调［25-26］。敲低MALAT-1后，宫颈癌CaSki和Hela细胞株均出现更低的克隆形成率，更高程度的G2/M期阻滞，以及更高的凋亡率［27］。提示MALAT1可通过上调凋亡相关抑制基因而改变细胞周期。

Tripathi等［28］的研究发现，MALAT-1可参与抑癌基因p53的沉默，使p53失活，并激活转录因子E2F和Myc，介导CDK2和CyclinE的表达，最终促进细胞从G1/S期向G2期的转化。此外研究还发现，MALAT1的表达水平可特异性地影响B-MYB和CENPE基因的表达，调节有丝分裂，从而控制细胞周期。

Ren等［29］在去势难治性前列腺癌的研究中，通过siRNA敲低MALAT-1，肿瘤细胞生长受到抑制，并出现G0/G1期的阻滞。Wang等［30］研究也证实，干扰MALAT-1可使胃癌细胞株SGC-7901发生G0/G1期的阻滞，进而影响肿瘤细胞的增殖。在膀胱移行细胞癌的研究中，流式结果提示沉默MALAT-1后T24和5637细胞株的凋亡率均出现升高现象［23］。

3.3MALAT-1参与肿瘤的表观遗传调控

表观遗传机制在调控肿瘤发生和发展中的作用已经得到愈来愈多的关注，研究证实MALAT-1通过某些调控机制参与其中。Tee等［31］发现，组蛋白去甲基化转移酶JMJD1A通过与MALAT-1启动子区及去甲基化的组蛋白H3K9结合而促进神经母细胞瘤的转移和侵袭。MALAT-1则在膀胱癌细胞系的研究中被证实与PRC2 （polycomb repressive complex 2，PRC2）的亚基SUZ12 （suppressor of zeste 12，SUZ12）相结合，并导致ECadherin蛋白表达量降低，以及N-Cadherin蛋白、纤连蛋白表达量的升高［32］。Hirata等［33］研究发现，在肾细胞癌中MALAT-1通过EZH2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）介导的抑癌基因E-Cadherin启动子区组蛋白的甲基化修饰，从而抑制E-Cadherin的表达。前列腺癌的研究中已有类似报道［34］。

多项研究表明，MALAT-1通过与多种microRNA之间的相互作用而介导肿瘤的表观遗传调控。Lu等［27］发现，HR-HPV（+）阳性的宫颈癌细胞株经过放射处理后MALAT-1和microRNA-145的表达量呈现负相关，随后的研究证实MALAT-1和microRNA-145存在于同一复合物Ago2中，两者存在相互抑制作用，MALAT1可通过抑制microRNA-145而降低HR-HPV（+）宫颈癌细胞对放射治疗的敏感度。Han等［35］的研究则表明，microRNA-125b可通过下调MALAT-1而抑制膀胱癌细胞的生长。Hirata等［33］的研究还发现，干扰MALAT-1的表达后可使A-498细胞和786-O细胞的microRNA-205表达量上升，而相应的过表达microRNA-205则使这两种细胞株的MALAT1表达量下降，提示二者之间可能存在相互抑制的作用。霍奇金淋巴瘤中，通过抑制microRNA-9可以明显上调MALAT-1的表达量，进一步研究显示，microRNA-9在细胞核内与MALAT-1相互作用，该过程通过AGO2（argonaute2，AGO2）依耐性途径来完成［36］。

3.4MALAT-1参与肿瘤细胞信号传导

研究已经证实，多种信号通路参与调节肿瘤细胞的生长和增殖，lncRNA与细胞信号通路的关联，及如何介导肿瘤的发生发展正逐渐受到学术界的重视。

Wu等［37］发现，MALAT-1可通过激活ERK/MAPK通路来促进胆囊癌细胞的增殖和转移。与前面大多数肿瘤关于MALAT-1上调的研究结果不同，Xu等［38］研究发现MALAT-1在乳腺癌的组织和细胞株中是下调的，下调MALAT-1可促进肿瘤细胞由上皮细胞向间质细胞转换，从而促进肿瘤的转移，该过程是通过PI3K-AKT通路来实现。

Wnt信号传导通路参与细胞的增殖、分化、运动及凋亡等过程，是细胞发育所必需的重要通路。Ji等［39］就中药提取物“白藜芦醇”对结直肠癌细胞的作用机制进行研究，结果提示“白藜芦醇”抑制了结直肠癌细胞的侵袭及转移，而这是通过下调MALAT-1的表达量，继而抑制Wnt/β-catenin信号通路来实现的。WNT抑制因子1（WNT inhibitory factor 1，WIF1）是一种抑癌因子，Vassallo等［40］研究发现，WIF1的下调可提高了恶性胶质细胞瘤细胞的迁移能力，而该过程是通过配体WNT5A激活WNT/Ca2+通路和MALAT-1来实现的。

3.5MALAT-1与肿瘤耐药

Moqadam等［41］在耐长春新碱的儿童急性淋巴细胞白血病研究中，发现共表达microRNA-125b，microRNA-100和microRNA-99a的细胞可以检测到包括MALAT-1在内的多种基因下调。Lopez-Ayllon等［42］发现，在肺癌干细胞和耐顺铂的细胞株H460中，都存在参与肿瘤发展和转移有关基因如MALAT-1、EGR1、COX-2等的过度表达现象。提示MALAT-1可能作为肿瘤耐药研究的新靶点，具体作用机制仍有待今后更多的研究证实。

4　MALAT-1与肿瘤预后的关系

MALAT-1最早发现于非小细胞肺癌的研究中，目前已经被视为Ⅰ期肺腺癌或鳞癌患者预后的重要指标［2］。Lai等［21］的研究表明，肝脏移植后MALAT-1高表达的患者肝细胞癌复发风险明显增加，且通过多元变量分析证实，MALAT-1有可能成为预测肝移植后肿瘤复发的生物标志物。Zheng等［43］在对Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的研究中发现，MALAT-1在肿瘤组织中的表达量是非肿瘤组织的2.26倍，高表达的MALAT1预示着更低的无病生存期及总生存期，预示着肿瘤组织中MALAT-1的较高表达水平可能作为Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的不良预后标志。骨髓瘤患者抗肿瘤治疗后，MALAT-1明显下调者相比对照组可以获得明显延长的无进展生存期［44］。

在食管鳞状细胞癌、宫颈癌、神经胶质瘤、肾透明细胞癌等多种肿瘤，高表达的MALAT-1均提示预后不良［45-48］。荟萃分析结果同样提示MALAT-1可能成为新的预后分析指标，高表达的MALAT-1往往预示着肿瘤患者预后不良［49］。

5　结语

随着分子生物学研究的深入，不断有文献报道长链非编码RNA MALAT-1的功能失调普遍存在于人类多种恶性肿瘤中，其在肿瘤发生、发展中所起的作用及机制也逐渐获得阐释。但MALAT-1在恶性肿瘤中的具体生物学功能仍有待探讨，其作用途径、作用靶点、调节机制、在调控网络中的地位等尚不十分明确。肿瘤表观遗传学的研究证实，MALAT-1介导了某些癌基因及抑癌基因的表观遗传调控，能否将其应用到肿瘤的防治及新型药物的开发？在不同肿瘤中的作用机制是否相似？MALAT-1与其他类型非编码RNA如：siRNA、miRNA、piRNA、snRNA、snoRNA、scRNA等，甚至与其他lncRNA之间的相互联系如何？这些问题都愈发受到关注。相信MALAT-1的研究将有助于我们以新的视角去了解肿瘤，为今后肿瘤的预防和治疗研究提供新的思路。

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（2016-01-06收稿）

（2016-01-18修回）

（编辑：孙喜佳校对：杨红欣）

黄劲龙专业方向为血液肿瘤的表观遗传调控研究。

E-mail：vincent2323@163.com

Advances in functions and mechanisms of long non-coding RNA MALAT-1 in tumors

Jinlong HUANG，Jianzhen SHEN
Correspondence to：Jianzhen SHEN；E-mail：doctorsjz@126.com
Fujian Institute of Hematology，Fujian Provincial Key Laboratory of Hematology，Fujian Medical University Union Hospital，Fuzhou 350001，China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81370629 and 81300428）and the National and Fujian Provincial Key Clinical Specialty Discipline Construction Program（No.2010301#）

Long non-coding RNAs（lncRNAs）have gradually become a research hotspot in recent years.The abnormal expression of some lncRNAs has been proven to promote tumorigenesis and progression.Among the lncRNAs，metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1（MALAT-1）has attracted considerable attention in various tumor studies，particularly lung cancer.Therefore，the mechanism in which MALAT-1 regulates the cellular activities of tumors should be analyzed.This review mainly discusses the molecular structure，biological function，and role of MALAT-1 in regulating cell proliferation，tumor metastasis，cell cycle，apoptosis，and so on. Furthermore，the role of MALAT-1 in epigenetic regulation is appropriately illustrated to provide a novel perspective in literature on the prevention and treatment of tumors.

MALAT-1，lncRNA，tumor，mechanism

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.04.017

福建医科大学附属协和医院，福建省血液病研究所，福建省血液病学重点实验室（福州市350001）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81370629，81300428）；国家和福建省临床重点专科建设项目（编号：2010301#）资助

沈建箴doctorsjz@126.com