马来酸氟吡汀的合成

陈　宁

(海南中化联合制药工业股份有限公司，海南　海口　570216)



马来酸氟吡汀的合成

陈宁

(海南中化联合制药工业股份有限公司，海南海口570216)

通过对马来酸氟吡汀的合成研究，确定并打通了马来酸氟吡汀的合成路线，该工艺条件与其他路线比较，具有起始原料易得、产品收率高、操作简便等优点。即以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为原料与对氟苄胺反应，然后氢化还原后，滤液进行酰化反应得到氟吡汀碱，经五步反应得到马来酸氟吡汀，结构经1H-NMR确认，总收率77%，含量大于99.9%，产品质量符合2010版药典要求。

马来酸氟吡汀；2-amino-6-chloro-3-nitropyridine；4-fluorobenzylamine；合成

马来酸氟吡汀(科达得龙)是普利瓦公司的子公司德国AWD公司研制的一种新型的非阿片类止痛药，于1986年在德国上市用于治疗术后疼痛、牙痛、伤口和烧伤痛，后重新上市用于治疗退行性关节病、神经和癌症疼痛、偏头痛、头痛和痛经，后在巴西上市。我国于2006年9月批准德国AWD公司的马来酸氟吡汀胶囊进口，商品名：科达得龙 (Katadolon®)。氟吡汀是一种新型的非阿片类止痛药，其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效。

1　合成方法

经文献检索，马来酸氟吡汀有三条合成工艺路线：

1.1路线1[1-3]

以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为原料，与对氟苄胺反应得到2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄胺基)吡啶，然后氢化还原后，滤液经氯甲酸乙酯进行酰化反应得到氟吡汀碱，在溶剂中与马来酸成盐得到马来酸氟吡汀。

图1　路线一反应流程图

1.2路线2[4]

以2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶为起始原料，与对氟苄胺发生取代反应生成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄胺基)吡啶，然后经加氢还原得到2,3-二氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶，滤除催化剂后直接与氯甲酸乙酯发生酰化得氟吡汀，再与马来酸成盐。

图2　路线二反应流程图

1.3路线3[5]

以2,3-二氨基吡啶为起始原料，与环己酮缩合反应，在二氧化锰的存在下与对氟苄胺偶联反应，经还原生成2,3-二氨基-6-对氟苄胺基吡啶，与氯甲酸乙酯发生选择性酰化反应生成氟吡汀盐酸盐，经氨水中和后，再成马来酸盐。

图3　路线三反应流程图

综合以上各条工艺路线，并对市场上销售的各步原料和中间体进行了调查，充分参考到反应所需原料的市场化程度，在路线1的基础上，确定了小试初始工艺。即以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为原料，与对氟苄胺反应得到2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄胺基)吡啶，然后氢化还原后，滤液经氯甲酸乙酯进行酰化反应得到氟吡汀碱，在溶剂中与马来酸成盐得到马来酸氟吡汀粗品，然后在异丙醇中重结晶得到成品。该工艺条件与其他路线比较，具有起始原料易得、产品收率高、操作简便等优点。

2　实　验

2.1主要试剂和仪器[6-7]

LC-9A岛津高效液相色谱仪(色谱条件：C18反相色谱柱，0.02 mol/L磷酸二氢铵-乙腈-三乙胺(70:30:1)混匀后用磷酸调pH值至6.5，检测波长：252 nm)；GC惠普1890II；Bruker ARX-300型核磁共振仪(TMS内标)。

2.22-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄胺基)吡啶(ANFP)的制备

反应釜中投入174.1 g 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和40.5 g二氧六环；升温至回流，溶液澄清，加入50.2 g三乙胺；滴加250.06 g对氟苄胺和10.2 g二氧六环的混合溶液；滴加完毕，回流反应1 h；反应液缓慢倒入50.0 g水中，有黄色固体析出；过滤，干燥，得黄色固体。

2.3氟吡汀DAFP(2,3-二氨基-6-对氟苄基吡啶)的制备

反应瓶氮气投入17.22 g雷尼镍(无水乙醇置换6次，每次200 g)，80.5 g四氢呋喃，160 g无水乙醇，20.08 g ANFP；氮气置换；(4)搅拌，保氢加压(0.1～0.3 MPa)，升温至50 ℃反应2 h；反应完毕后降温，氮气置换掉氢气，反应液氮气保护直接进入下一步。

2.4氟吡汀(2-氨基-3-酰基乙氧基氨基-6-对氟苄基吡啶)的制备

上步反应液加入10.5 g三乙胺； 缓慢滴加28.7 g氯甲酸乙酯和0.5 L四氢呋喃的混合溶液； 滴加完毕，保持0～5 ℃反应2 h， 反应完毕，快速过滤，滤饼用无水乙醇洗；滤液减压浓缩，直接进入下一步。

2.5马来酸氟吡汀的制备

上步浓缩物中加入160 g无水乙醇，加热至45 ℃溶解完全；分批加入140.22 g马来酸，有固体析出，继续升温至回流；反应液回流0.5 h，停止加热，缓慢冷却搅拌析晶；室温搅拌2 h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得类白色固体；真空干燥，得到约350.05 g粗品。合成过程如图4所示。

图4　马来酸氟吡汀的合成

2.6A晶型马来酸氟吡汀的制备

反应瓶中投入350.0 g马来酸氟吡汀，350.70 g无水乙醇，马来酸48.50 g，105.88 g无水甲醇搅拌升温至溶解完全；保温热过滤，滤液转入结晶釜，升温至回流10 min；缓慢降温，有固体析出；过滤，滤饼无水乙醇洗涤，55 ℃真空干燥，粉碎过筛得到325.3 g白色固体。高效液相色谱仪(色谱条件：C18反相色谱柱，0.02 mol/L磷酸二氢铵-乙腈-三乙胺(70:30:1)混匀后用磷酸调pH值至6.5，检测波长：252 nm)测试含量99.96%，水分0.06%，收率77%。马来酸氟吡汀机构示意图如图5所示，1H-NMR数据如表1所示。

图5　马来酸氟吡汀结构

化学位移/ppm归属质子数相应基团H-HCOSY1.228203CH34.0934.1074.0934.107192CH21.2284.39282CH27.3255.89141CH7.4196.21223、2422×CH7.03211、1322×CH7.3257.32510、1422×CH7.0324.3927.41951CH5.891

3　结果与讨论

在马来酸氟吡汀的制备过程中，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺不同摩尔比下反应，产品收率和质量有所变化：摩尔比为1和1.5时所得产品质量差异较小，从收率分析，以摩尔比1.5所得产品居高，因此将2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺反应摩尔比定位1:1.5。

从实验结果看，结晶温度对产品没有显著影响，但是低温所得产品稍好，综合产品稳定性，故把温度参数设为0～10 ℃。

对马来酸氟吡汀晶型进行研究，发现溶剂、搅拌速度、搅拌时间对其有重要影响。通过试验验证，确定了晶型溶剂为甲醇和无水乙醇混合溶剂，采用比例为马来酸氟吡汀:无水乙醇:甲醇=1:1:3，在析晶过程中快速搅拌4 h得到药用晶型。经检验各项指标均符合2010版药典质量标准。

[1]Thiele, Kurt,Bebenburg, Walter Von.Benzyl and pyridylmethyl substituted amido amino pyridines[P]. US3481943A.

[2]孟庆伟,周宇宇，刘军，等.非阿片类止痛药氟吡汀马来酸盐的制备及晶型调控和表征[A]. 大连理工大学生物医学工程学术论文集(第2卷)[C].2005:470-474.

[3]Joachim K Seydel,et al.Synthesis and quantitative structure-activity relationships of anticonvulsant 2,3,6-Triaminopyridines[J].J Med Chem,1994,37:3016-3022.

[4]Winfried Orth,Hassloch,et al.Process for the production of 2-amino-3-nitro-6-(4-fluorobenzylamino)-pyridine[P].US4785110.

[5]Stefan Schwoch,et al.2,3-dihydrospiro[1H-4-and5-azabenzimidazole-2,1’-cyclohexane](=spiro[cyclohexane-1,2’(3H)-1’H-imidazo[4,5-b]pyridine]and spiro[cyclohexane-1,2’(3’H)-1’H-imidazo[4,5-b]pyridine]):reactions with nucleophiles[J].Helvetica chimica acta,1994, 77: 2175-2190.

[6]JX20030170马来酸氟吡汀胶囊进口注册标准[S].

[7]中国药典二部马来酸噻吗洛尔质量标准[S]. 2010.

Study on the Synthesis of Flupirtine maleate

CHEN Ning

(Hainan Zhonghua United Medicine Industry Limited Liability Company, Hainan Haikou 570216, China)

After researched in the synthesis of Flupirtine maleate, the synthesis routine of Flupirtine maleate was confirmed and got through. Compared with other routes, the process had the conditions with initial reactants, high yield, simple operation. With 2-amino-6-chloro-3-nitropyridine as raw material, reaction with 4-fluorobenzylamine, and then after hydrogenation reduction, Flupirtine DAFP filtrated through acylation reaction. It had been prepared in a five-step in good yield (77%). The quality of Cefradine can meet the requirement of CP2010.

Flupirtine maleate；2-amino-6-chloro-3-nitropyridine；4-fluorobenzylamine；synthesis

陈宁(1981-)，男，本科，工程师，主要从事原料药研发工艺研究。

R97

A

1001-9677(2016)013-0087-03