CuBr2作用下4-溴代亚甲基-2-喹啉酮的制备*

王也铭，王旭杨

(吉林师范大学环境友好材料制备与应用教育部重点实验室，吉林　长春　130103)



CuBr2作用下4-溴代亚甲基-2-喹啉酮的制备*

王也铭，王旭杨

(吉林师范大学环境友好材料制备与应用教育部重点实验室，吉林长春130103)

喹啉酮类衍生物具有重要的生理活性和药用价值，其合成方法引起众多化学工作者的广泛关注。本文从3-环戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺出发，在等化学计量的溴化铜作用下，实现分子内的环化和卤代反应，以88%的产率一步构建4-溴代亚甲基-2-喹啉酮化合物，并对其结构进行核磁和红外光谱表征。通过改变温度和溶剂等实验，确定最佳反应条件。

CuBr2；喹啉酮；环合；卤代

喹啉酮衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，具有明显的生理活性，在医药及化工领域已得到广泛应用[1-3]。近年来，国内许多化学工作者致力于开发和发展多官能化的2-喹啉酮的合成路线[4-9]。2010年，我们利用三氯化铁作为催化剂，从N-烷基-α，α-双烷基取代乙酰乙酰芳胺出发，实现了分子内非活化的酮羰基与芳环的加成-消除反应，生成具有高度抗病毒活性，特别是对抗HIV病毒有非常好的效果的4-烯基-2-喹啉酮产物[10]。在此工作的基础上，我们尝试用廉价的溴化铜替代三氯化铁用于上述反应中，令人高兴的是，溴化铜作为Lewis酸不但成功实现分子内环合反应，同时作为卤代试剂，得到最终产品 4-溴代亚甲基-2-喹啉酮化合物。

1　实　验

1.1试剂及仪器

试剂：4-甲基-N-乙酰乙酰基苯胺、碘化钾、氢化钠、1,4-二溴丁烷、无水碳酸钾、溴化铜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、苯、1,2-二氯乙烷，所购置试剂均为分析纯。

仪器：MYP11-2恒温磁力搅拌器，上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司；DF-101S集热式磁力加热搅拌器，武汉广颜仪器设备有限公司；RE-5L 旋转蒸发仪, 上海予捷仪器有限公司; NMR表征(1H,13C)用Varian(500 MHz)核磁共振仪测定, TMS作内标, CDCl3作溶剂; 红外光谱表征测定使用Magna 560 FT IR型红外光谱仪(KBr压片法)，光谱范围为400～4000 cm-1；柱层析使用青岛海洋化工厂生产的硅胶G (颗粒度10～40 μm)。

1.2底物3-环戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺的合成路线

我们以4-甲基-N-乙酰乙酰苯胺化合物1为原料，首先通过碱性条件下，1，4-二溴丁烷的亲核取代反应制得化合物2；然后采用碘甲烷在碱性条件下进行N-烷基化反应，制备底物3-环戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺3(图1)。

图1　底物合成路线

具体实验步骤如下：

(1)将4-甲基-N-乙酰乙酰基苯胺1(0.88 g，5 mmol)、无水碳酸钾(1.65 g，12 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)加入至50 mL 圆底烧瓶中。常温搅拌1 h后，向该反应体系中加入1,4-二溴丁烷(0.65 mL，5.5 mmol)，继续常温搅拌12 h后，将反应混合物倒入100 mL饱和食盐水中，析出白色固体，抽滤、干燥后得到化合物2(1.13 g,收率为92%)。

(2)在25 mL 圆底烧瓶中,加入化合物2 (0.74 g, 3 mmol), 氢化钠(0.10 g, 4 mmol)及N, N-二甲基甲酰胺(5 mL)，常温搅拌10 min后加入碘甲烷(0.22 mL, 3.6 mmol), 继续反应20 min(TLC监测)，将反应混合物倾入饱和食盐水中。用CH2Cl2(3×5 mL)萃取混合物，保留有机相。再用水(3×5 mL)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。之后减压蒸馏除去有机相，得粗产品，经硅胶柱层析，洗脱液为石油醚:乙醚=10:1(V:V)，得到底物3(0.61 g, 收率为79%)。

1.34-溴代亚甲基-2-喹啉酮化合物的制备

如图式2所示，将底物3(0.26 g, 1 mmol)、溴化铜(0.22 g, 1 mmol)及乙腈(2 mL)加入到25 mL的圆底烧瓶中，加热至60 ℃，搅拌40 min(TLC监测至底物消失)，将反应混合物倾入饱和食盐水中。用CH2Cl2(3×3 mL)萃取混合物，保留有机相，无水硫酸钠干燥有机相。之后减压蒸馏除去有机相，硅胶柱层析(洗脱液为石油醚:乙醚=20:1)，得到4-溴代亚甲基-2-喹啉酮化合物4(0.28 g，88%)。

图2　4-溴代亚甲基-2-喹啉酮化合物的制备

2　结果与讨论

2.1反应条件的影响

本文通过对反应温度和反应溶剂的改变，考察了反应条件对反应时间及产率的影响(表1)。首先我们将3-环戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化学计量的溴化铜在以乙腈为溶剂的反应为模型，研究了反应温度的影响。我们发现，在室温条件下进行该反应，24 h后，利用TLC监测，没有观察到有产物生成(Entry 1)；但是升高反应温度至40 ℃，TLC监测到有4-溴代亚甲基-2-喹啉酮化合物生成，经过柱层析分离提纯后，产率为79% (Entry 2)；继续提高反应温度到60 ℃时，该反应仅用2 h就能完成，以88%的产率得到目标产物(Entriys 3)。因此我们确定，提高反应温度能够不但能够完成该环合卤代反应，同时可以加速反应进程，提高产物的产率。

我们以在60 ℃下，3-环戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化学计量的溴化铜的反应为模型，进一步地讨论了反应溶剂的影响。我们考察了一些常用的有机溶剂，发现在乙腈作为溶剂时，反应2 h就能以88%产率得到目标产物(Entry 3)；使用1，2-二氯乙烷时，反应时间延长至6 h，产率为80% (Entry 4)；采用苯作为溶剂时，反应4 h，产率为75% (Entry 5)；利用四氢呋喃作为溶剂时，虽然反应时间延长至6 h，产率仅有45% (Entry 6)；当选用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂时，延长反应时间至24 h，利用TLC监测，仅有痕量产物生成(Entry 7)。通过筛选溶剂，我们认为乙腈是最适合该反应的溶剂。

通过上述实验，我们确定3-环戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化学计量的溴化铜的反应最佳条件是以乙腈为溶剂，反应温度为60 ℃。

表1　温度及溶剂对反应的影响Table 1　Effect of temperature and solvents

2.2核磁及红外光谱表征

为确定产物的化学结构，我们对其进行NMR和红外光谱表征，具体数据如下：

核磁表征1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ=1.66～1.68 (m, 2H), 1.73～1.80 (m, 4H), 2.04～2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.90 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd,J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J=1.0 Hz, 1H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ=20.7, 23.7, 30.4, 33.6, 57.2 100.5, 114.5, 123.8, 129.1, 129.8, 131.7, 136.7, 139.4, 172.1。

红外光谱表征IR (KBr, cm-1): 3092, 2956, 2870, 1672, 1613, 1580, 1496, 1347, 1274, 1138, 1088, 812, 743。

3　结　论

本文从3-环戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和溴化铜出发，通过分子内的环化和卤代反应，合成了多取代4-溴代亚甲烯基-2-喹啉酮化合物，同时考察了温度及溶剂对该反应的影响，并对产品进行核磁和红外光谱表征。

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Synthesis of 4-bromomethylene-2-quinolinone Assisted by CuBr2*

WANG Ye-ming， WANG Xu-yang

(Key Laboratory of Preparation and Applications of Environmental Friendly Materials(JilinNormalUniversity),MinistryofEducation,JilinChangchun130103,China)

The quinolinone derivants are a class of important compounds with biological activities and medical values, therefore, many chemical workers paid attention to their preparation methods. 4-bromomethylene-2-quinolinone was synthesized starting from 3-cyclopentane-N-alkyl-acetoacetanilide through intramolecular cyclization and halogenation with the assistant of CuBr2in 88% yield. The final product was characterized by NMR and IR spectra. Many experiments were operated to optimize reaction conditions by changing temperature and solvents.

CuBr2; quinolinone; cyclization; halogenation

中国博士后科学基金资助项目 (编号：2012M510854)。

王也铭(1983-)，女，讲师，主要从事有机合成方向工作。

O621.3

A

1001-9677(2016)013-0059-02