放疗配合中药雾化治疗Ⅲ期肺鳞癌研究*

王国朝



【科研进展】

放疗配合中药雾化治疗Ⅲ期肺鳞癌研究*

王国朝

目的观察放疗配合中药雾化吸入对Ⅲ期肺鳞癌的近期疗效。方法80例Ⅲ期肺鳞癌，治疗组40例，对照组40例，治疗组放疗配合中药雾化，对照组单纯放疗，于放疗中、放疗结束及放疗后5周，行CT检查,评价肿瘤大小变化。结果所有患者完成治疗及随访观察，治疗组CR+PR为65%(26/40),对照组CR+PR为42.5%(17/40),χ2=4.07,P<0.05。结论放疗配合中药雾化吸入，能够提高Ⅲ期肺鳞癌的近期疗效，其机理是中药可能提高放射敏感性。

肺鳞癌； 中药雾化疗法；气滞；血瘀；痰湿

放疗是不可切除的局部晚期肺鳞癌的主要治疗方案，NSCLC放疗的效果与放疗剂量有明确量效关系[1]，提高放疗剂量可提高局部控制率及生存率，但提高放疗剂量，疗效有限并增加肺毒性，因此如何提高放疗敏感性，人们做了大量工作，发现了一些药物，但疗效一般及毒副作用限制了临床应用。作者自拟中药雾化配合放疗，研究对放射性肺损伤的预防作用，发现可提高鳞癌的疗效，尤其对化疗疗效差的鳞癌，现就研究工作总结如下。

1　资料与方法

1.1一般资料2013年7月—2015年4月，接受化疗2到3周期的Ⅲ期中心型肺鳞癌患者80例(无颈部淋巴结转移)，全部病例经组织学确诊为鳞癌，化疗方案为吉西他滨+顺铂、紫杉醇或多西他赛+顺铂,化疗后疗效评价未达PR。治疗组为放疗加中药雾化，40例患者中男性27例，女性13例，年龄50～71岁，中位年龄61岁，KPS评分≥80分，ⅢA患者29例，Ⅲb患者11例。对照组为单纯放疗，40例患者中男性29例，女性11例，年龄48～72岁，中位年龄为59岁，KPS评分≥80分，ⅢA患者26例，Ⅲb患者14例。二组病例在性别、年龄及临床分期等方面差异无统计学意义，具备可比性，所有病例无明显慢性肺部疾病史及胸部手术治疗历史。

1.2治疗方法雾化中药组成:天花粉5 g，百合3 g，丹参3 g，桃仁3 g，杏仁3 g，桔梗3 g，清半夏3 g，炮姜2 g，皂角刺1 g，白芥子1 g，八月札3 g(一日用量)。所有患者采用三维适型调强放疗，治疗组同步中药雾化，放疗前2小时及后2小时各一次，雾化20分钟，对照组单纯放疗。

1.3评价标准及随访采用WHO标准，目标病灶，CR：所有目标病灶消失，PR：基线病灶长径总和缩小大于30%。在首次评价CR及PR后，至少4周后复核。本研究观察放疗结束、及结束5周后CR和PR。所有病例放疗前、放疗20次、放疗结束及结束后5周行CT检查，随访率100%。

1.4统计学处理应用SPSS19.0统计软件分析资料，计数资料组间差异用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

治疗组8例患者放疗结束达CR，结束后5周复查疗效稳定。18例患者放疗结束为PR，5周后复查，有3例患者达CR，余15例患者病情保持PR。对照组6例患者放疗结束达CR，结束后5周复查疗效稳定。11例患者放疗结束为PR, 5周后复查，有1例患者达CR，余10例患者病情保持PR。两组比较见表1。

表1　两组患者放疗结束后5周疗效比较　(例，%)

3　讨论

临床上Ⅲ期肺鳞癌手术切除困难，目前内科标准治疗是细胞毒性化疗药物，与腺癌比较，肺鳞癌无明确靶向治疗药物，大多数患者经历了一线、二线治疗后面临无药可用状态[2]。EORTC的一项Ⅲ期临床研究比较序贯放化疗和同期放化疗疗效，显示3年生存率同期组为34%，序贯组为22%，疗效较明显[3]。但临床体会，同期放化疗毒副作用明显，大部分患者难于完成。对于晚期肺鳞癌，目前以铂类为主联合化疗是主要治疗方式[4]。虽然近30年来化疗方案有发展，但疗效可能达到瓶颈状态，客观缓解率只有30%～40%，对于Ⅲb及IV期肺鳞癌中位生存时间只有1年[5]。非小细胞肺癌化疗效果不理想，放疗后近期疗效也不理想，大部分患者肿瘤无明显缩小，根治性放疗5年生存率仅仅为3%～10%，疗效差的原因主要是远处转移，对于肺鳞癌，局部复发亦是主要原因[6]，因此要提高疗效，一是全身治疗，依靠化疗，但目前困难。二是提高局部控制率，依靠放疗，但实体瘤内存在乏氧细胞，对放疗抗拒，成为复发和转移的根源，因此如何增强放疗敏感性，是一个难题。实体瘤都存在乏氧区域，该区域癌细胞抵抗电离辐射的能力是含氧量正常的癌细胞的2～3倍，其中主要原因是由于减少了氧自由基对DNA增值的损伤[7]。因此对实体瘤而言，乏氧细胞是放疗失败的主要原因，克服乏氧所致放疗抵抗是提高疗效的一个重要途径[7]。目前放疗增敏剂应用的药物，主要是各种硝基咪唑类化合物或衍生物，硝基咪唑类药物对乏氧细胞有特定的细胞毒性作用，在乏氧条件下固定DNA的损伤，不让其修复，从而提高细胞对辐射的敏感性，该药物对有氧的正常细胞无毒性，但临床应用发现疗效有限，并存在一定的神经毒性。部分化疗药物也有增敏作用，如铂类药物联合放疗能够增加致死性DNA双链断裂[8]，但疗效一般。综上所述，目前无论化疗或放疗配合增敏剂，对肺鳞癌作用有限。

中医药学博大精深，目前作为放疗辅助用药，具有多靶点、多效性、低毒性的特点，已成为放射增敏剂的研究对象，中医认为气滞血瘀是肿瘤的病因之一，肿瘤细胞的无序增殖，导致实体瘤血液循环差，同时肿瘤细胞分泌的一些活性物质，具备抗纤溶功能，促进血小板聚集，使得患者血液处于高凝状态，现代医学研究提示肿瘤与血脉瘀滞有直接关系，血栓症是恶性肿瘤常见的并发症[9],刘永惠[10]对77例肺癌患者血液流变学检测发现，有不同程度的高凝状态。同时射线也可造成微循环障碍，加重乏氧程度，研究证明肺脏接收一定剂量照射后，几天内可以发现毛细血管内皮超微结构的改变，细胞呈多形性，细胞内空泡形成，内皮细胞脱落，血管内膜裸露，并发生微血栓形成，毛细血管堵塞[11]。现代医学研究证明，活血化瘀类中药可以改善肿瘤细胞的微循环，扩张血管，降低血液黏稠度，改善供氧，增强放疗敏感性，范向辉等[12]用血歇辅助放疗老年食管癌，放疗剂量降低，有效率提高。姜黄素是从姜科植物的根茎中提取的酚类物质，能够诱导肿瘤细胞凋亡[13]，并能逆转肿瘤细胞耐药、增强放化疗的敏感性[14]。从中医角度讲，痰浊积滞也是肿瘤形成的主要因素，百病皆由痰作崇，非小细胞肺癌在放疗中配合化痰软坚药物，能够明显提高疗效，减轻不良反应[15]，提示化痰药物可提高放疗敏感性。复习文献，中药的放疗增敏作用机理有以下几点，一是改善乏氧环境，现代研究证实实体瘤中存在10%～50%的乏氧细胞，对放射线有明显拮抗作用，是肿瘤放疗失败、复发及转移的重要原因[16]，而活血化瘀中药可改善乏氧，Rao发现当归芍药散能改善肿瘤周围微循环，改变血液流变学，抑制血小板聚集，从而增加宫颈癌的放疗敏感性[17]。二是诱导细胞的凋亡，细胞放射敏感性与细胞凋亡有密切关系，Bcl-2和Bax共同协调调节细胞凋亡，B-榄香烯通过对二者的影响，促进人舌鳞状细胞癌Tca-8113细胞的凋亡，提高敏感性。三是调节细胞周期，M期和G2期细胞对放射线最敏感，S期和G0期对放射线抗拒。有学者研究中药扶正增效方，可以调节细胞周期，使G2期、M期细胞最多，从而增加肺腺癌的敏感性[18]。四是降低谷胱甘肽含量，谷胱甘肽是修复受损DNA过程所必须的巯基化合物，与放射敏感性呈负相关，其在放射损伤中有两种作用，一是直接清除放射所引起的自由基，二是通过调节氧含量或通过其他亲电子性的增敏物质，使得细胞靶分子上的电荷发生转移[19]。五是中药直接干扰乏氧细胞的糖酵解过程，减少乏氧条件下肿瘤细胞的主要能量获取，降低对射线的抵抗和修复能力[20]。

虽然基础实验和临床验证显示部分中药可改善肿瘤乏氧，有增敏作用，但也有不足的地方：一是单味中药成分复杂，既可能有增敏作用，也可能有抗肿瘤作用，机理难于明确。二是复方中药成分更复杂，提取更困难，机理更复杂。三是肿瘤和中药种类繁多，相互的特异对应性不明确。四是体外实验与体内应用有差别。

目前放射增敏药物的研究仍存在特异性不高、毒副作用较大的缺点，好多研究不成熟，并且增敏药物的单一作用靶点也是个缺陷，关于肿瘤细胞靶点，作者认为要注意以下二点：一是原始驱动靶点还是过客驱动靶点，原始驱动靶点是影响肿瘤生存的重要作用点，对其干预会起到致命作用，过客驱动靶点为肿瘤细胞发展过程中的一个临时靶点，对其干预作用有限。二是要注重多靶点的研究，肿瘤的发生有着复杂的因素，一个靶点的作用可能有限。

气滞、血瘀、痰湿是形成肿瘤的三大成因和物质基础，缺一不可，从中医角度讲，也是放疗抗拒的因素，气为血帅，气滞则血流不畅，血瘀则血流缓慢，都导致乏氧。目前血管生成被认为是癌症进展的标志，固体肿瘤的生长依赖于血管的生成[21]，肿瘤生成的血管是幼稚畸形的，此种血管属于中医血瘀范畴。痰湿是更为广泛的概念，凡是人体内的病理性的黏浊产物都可以称之为痰浊，因此瘀血也可称之为痰浊，为血中之痰，痰浊为病理性的水，能够隔绝氧交换，制造乏氧。如果能够对三个因素进行干预，就会起到增敏作用，因此雾化中药处方主要从理气、活血及化痰等三方面选药组方。丹参等药物活血化瘀，现代药理研究认为活血化瘀药物具有保护血管内皮细胞、改善血液循环、缓解血管痉挛等作用。杏仁等化痰药物祛痰润燥，化痰药物可以减轻肺泡渗出和间质水肿，对肺泡壁毛细血管内皮细胞形态和功能有保护作用，炮姜既活血同时平衡处方的凉热，并与皂角刺及白芥子辛透开闭，具备活血和化痰作用。八月札理气并有抗癌作用。放射线是一种毒热性杀伤因素，属于热毒之邪，灼伤肺脏，导致津枯肺燥，因此用天花粉、百合等药物,清热解毒养阴润燥。

肺脏是一个开放的器官，气管肺泡系统分布着丰富的毛细血管网及淋巴网，有很强的吸收功能。利用雾化技术，形成1～8um的微粒气溶胶，而直径约5um以下的雾滴就可进入肺泡[22]，经口腔吸入后，再经气道直接到达肺内肿瘤部位，并作用于气管、支气管及肺泡。由于肿瘤新生血管多，血管内皮细胞结构疏松，缺乏平滑肌等外层组织，因此吸收存储能力高于正常组织，检测发现肿瘤组织中药物含量高于正常组织5～15倍[23]，而且气溶胶容易长时间附着于凹凸不平的肿瘤表面，滞留时间长，治疗效果持续，起到消炎、解痉、稀释痰液等作用，活血祛痰理气，改善局部通气功能，缓解乏氧状况，特别适合中心型肺癌。周围型肺癌由于气雾剂难于达到，疗效可能不理想。中医有内病外治之法，“外治即内治之理，外治之药即内治之药，所异者，法耳”，“诚以服药须从胃入，再由胃分布，散而不聚，不若膏药之扼要也”，“膏药治脏腑均妙者，盖见病则治，不走迂途，中病即止，亦无贻患，经所谓适其所是也”。上述之意用现代医学解释，就是雾化用药时药物不经过胃肠道吸收，无需肝肾代谢，毒副作用低，免去了全身用药的肝脏首过效应，治疗作用强。

放疗配合中药雾化，可提高Ⅲ期肺鳞癌的近期疗效，其机理可能为改善乏氧，提高放射敏感性。但由于研究样本数小，仍然需要大样本研究去证明。

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山西省科技攻关项目(No.20130313021-7)

山西省肿瘤医院放疗中心(太原 030013)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.15.068

1003-8914(2016)-15-2288-03

(本文校对：曹建忠2015-12-08)