多囊卵巢综合征不孕患者的4种促排卵方案比较

赵敏英，孙东霞，王素改，郭　勇，张陈彦，刘　盼

(1.河北省石家庄市第一医院生殖医学科，河北 石家庄 050011；2.河北省石家庄市第一医院产科，河北 石家庄 050011；3.河北省石家庄市第一医院泌尿外科，河北 石家庄 050011)



·论著·

多囊卵巢综合征不孕患者的4种促排卵方案比较

赵敏英1，孙东霞2，王素改1，郭勇3，张陈彦2，刘盼1

(1.河北省石家庄市第一医院生殖医学科，河北 石家庄 050011；2.河北省石家庄市第一医院产科，河北 石家庄 050011；3.河北省石家庄市第一医院泌尿外科，河北 石家庄 050011)

目的比较来曲唑(letrozole，LE)、克罗米芬(clomiphene citrate，CC)及二者联合应用人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)在多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)不孕患者中的临床应用价值。方法PCOS不孕患者174例，按治疗方法不同分为CC组40例、LE组42例、CC+HMG组42例、LE+HMG组50例。比较各组人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)注射日成熟卵泡的数量、多于3个卵泡的例数、成熟卵泡的平均直径、hCG注射日子宫内膜的厚度、卵泡不破裂黄素化综合征(luteinized unrup tured follicle syndrome,LUFS)发生率、优势卵泡形成率、周期妊娠率、早期流产率、多胎妊娠情况等。结果CC组和CC+HMG组成熟卵泡数量和多于3个卵泡的例数明显多于LE组和LE+HMG组(P<0.05)；CC组成熟卵泡直径大于LE组、CC+HMG组和LE+HMG组(P<0.05)；CC组hCG日子宫内膜厚度薄于LE组、CC+HMG组和LE+HMG组(P<0.05)；4组LUFS发生率、优势卵泡形成率、妊娠率、早期流产率、多胎妊娠率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论LE和LE+HMG促排卵方案单卵泡发育率高，单胎妊娠率高，可有效降低促排卵过程中出现的多胎和卵巢过度刺激的风险。

多囊卵巢综合征；排卵诱导；氯米芬

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.026

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种临床上较为常见的内分泌性疾病，在育龄妇女中发病率大约为5.6%[1]。据报道PCOS患病率占不孕人群的30%～40%，约占排卵障碍性不育的75%[2]。目前临床上常用克罗米芬(clomiphene citrate，CC)作为PCOS患者促排卵的首选药物。但是在临床应用过程中发现，由于CC竞争结合子宫内膜靶细胞雌激素受体，导致宫内膜腺体发育不良,进而影响患者胚泡着床；另一方面,部分患者会出现CC抵抗，导致卵子质量低下或无反应。因此，选择PCOS不孕症患者的促排卵方案成为困扰妇产科及生殖科医生的一个难题。本研究就不同促排卵方案对PCOS患者的效果进行比较。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2012年6月—2015年3月在河北省石家庄市第一医院生殖医学科就诊的PCOS不孕患者174例。所有患者按照治疗方案不同分为4组：CC组40例，来曲唑(letrozole，LE)组42例，CC+人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)组42例，LE+HMG组50例，4组年龄、不孕时间、体质量指数及不孕原因等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2纳入标准和排除标准纳入标准:①PCOS的诊断符合鹿特丹标准，如稀发排卵或无排卵、雄激素水平升高或有高雄激素的症状、经阴道超声检查示一侧或双侧卵巢内直径为2～9 mm的卵泡数量≥12个或卵巢体积在10 mL以上，以上3条中符合2条，同时要排除由其他疾病导致的高雄激素血症疾病；②患者年龄≤40岁；③至少有一侧输卵管通畅；④配偶精液正常，无勃起功能障碍等影响生育的情况；⑤患者均签署知情同意书。排除标准:①合并有甲状腺疾病、糖尿病等内科并发症；②因高泌乳素血症、卵巢早衰、垂体或下丘脑性闭经引起的排卵障碍疾病；③子宫内膜病变、子宫畸形、子宫肌瘤或附件区包块；④接触致畸量的射线、毒物、药物并处于作用期。

组别 例数年龄(岁)不孕年限(年)体质量指数原发不孕(例,%)继发不孕(例,%)LE组 4227.79±4.833.26±1.6824.02±1.8228(66.7)14(33.3)CC组 4027.10±5.093.20±1.7124.21±2.0530(75.0)10(25.0)CC+HMG组4225.33±2.713.21±1.7223.85±1.2130(71.4)12(28.6)LE+HMG组5026.42±4.033.18±1.6624.11±2.3540(80.0)10(20.0) F/χ22.5620.1530.2632.3332.233 P0.0570.9280.8520.5250.525

1.3促排卵方案

1.3.1CC方案患者于月经或黄体酮撤退性出血的第5天开始口服CC 50～100 mg/d，连服5 d。第10天开始阴道B超监测子宫内膜和卵泡发育，当最大卵泡的平均直径≥14 mm时开始监测尿黄体生成素(luteinzing homrmone,LH)，当出现尿LH峰或至少有1个卵泡直径≥18 mm时，肌内注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG) 5 000～10 000 U，48 h后B超监测卵泡是否排出。若48 h后B超下卵泡仍未塌陷或消失，则诊断为卵泡未破裂黄素化综合征(luteinized unrup tured follicle syndrome,LUFS)。

1.3.2LE方案患者于月经或黄体酮撤退性出血的第5天开始口服LE 2.5～5 mg/d，连服5 d。第10天开始阴道B超监测子宫内膜和卵泡发育，当最大卵泡的平均直径≥14 mm时开始监测尿LH，当出现尿LH峰或至少有一个卵泡直径≥18 mm时，肌内注射hCG 5 000～10 000 U。48 h后B超监测卵泡是否排出。

1.3.3CC+HMG方案患者于月经或黄体酮撤退性出血的第5天开始口服CC 50～100 mg/d，连服5 d。第10天开始阴道B超监测子宫内膜和卵泡发育，若无优势卵泡发育，加用HMG肌内注射，自每天37.5 U开始，采用小剂量递增方案，每7 d增加37.5 U，最多增至225 U，如仍无优势卵泡发育则放弃本周期。

1.3.4LE+HMG方案患者于月经或黄体酮撤退性出血的第5天开始口服LE 2.5～5 mg/d，连服5 d。第10天开始阴道B超监测子宫内膜和卵泡发育，若无优势卵泡发育，加用HMG肌内注射，自每天37.5 U开始，采用小剂量递增方案，每7 d增加37.5 U，最多增至225 U，如仍无优势卵泡发育则放弃本周期。患者若伴有胰岛素抵抗，同时口服二甲双胍(格华止)0.5 g，3次/d；若患者伴高雄激素血症或症状，口服3～6个月炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)后再促排卵；若促排卵过程伴有子宫内膜薄，可以在有优势卵泡发育后加用戊酸雌二醇，1～4 mg/d，具体剂量根据患者子宫内膜厚度决定；排卵后给予黄体支持。若患者在促排卵过程中出现>3个优势卵泡发育，与患者充分交代后放弃周期，以避免卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠发生；若患者不愿意放弃也可以用醋酸曲普瑞林注射液(达必佳，德国，Ferring AG制药，0.1 mg/支)0.1～0.2 mg，皮下注射，代替hCG，可以避免卵巢过度刺激综合征的发生。

1.4妊娠标准排卵后2周观察月经是否来潮,晨尿尿妊娠试验阳性为生化妊娠;排卵后第4～5周超声检查出宫腔内胚囊，有卵黄囊，有原始心管搏动为临床妊娠；成熟卵泡：直径≥18 mm的卵泡；多于3个卵泡例数：有3个以上直径≥14 mm的卵泡的病例数；平均卵泡直径：卵泡3个径数(左右、前后、上下)平均值。

1.5统计学方法应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料比较分别采用F检验和SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

CC组和CC+HMG组成熟卵泡数量和多于3个卵泡的例数明显多于LE组和LE+HMG组(P<0.05)；CC组成熟卵泡直径大于LE组、CC+HMG组和LE+HMG组，LE组大于CC+HMG组和LE+HMG组(P<0.05)；CC组hCG日子宫内膜厚度薄于LE组、CC+HMG组和LE+HMG组，LE组薄于LE+HMG组(P<0.05)；4组间LUFS发生率、优势卵泡形成率、妊娠率、早期流产率、多胎妊娠率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　4组促排卵结果比较

*P<0.05与LE组比较#P<0.05与CC组比较△P<0.05与CC+HMG组比较(χ2或SNK-q检验)

3　讨　　论

PCOS是一种女性常见的排卵障碍性疾病，严重影响患者的生殖功能。PCOS不孕患者大部分能够通过调整内分泌、促排卵使卵巢内有优势卵泡生长，从而达到妊娠的目的。CC是一种非类固醇类抗雌激素药物，同时还具有一定的弱雌激素作用。CC是通过过竞争性结合下丘脑雌激素受体，从而解除内源性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用，增加促性腺激素释放激素的释放，使卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、LH分泌上升，诱导卵泡发育成熟，因此CC是PCOS促排卵治疗的一线用药[3-4]。在本研究中，CC促排卵率高，LUFS高，多胎妊娠率高,这与相关的报道一致[5-6]。可能的原因是：CC具有拮抗宫颈和子宫内膜组织上的雌激素受体的作用，从而导致宫颈黏液的分泌量明显下降、影响精子的穿行有关[7]。

LE为第三代芳香化酶抑制剂，在临床上最初用于治疗乳腺癌，自从2001年采用LE对CC抵抗的患者进行促排卵取得良好效果以来，LE在促排卵治疗中的应用成为临床研究的热点。近年来，LE有替代CC成为PCOS促排卵一线用药的趋势[7-8]。LE能够明显地抑制雌激素合成过程中的限速酶——芳香化酶的活性，减少雌激素的合成，使血中雌激素水平下降，雌激素水平的下降可以有效解除外周雌激素对患者下丘脑-垂体的负反馈抑制作用，从而促使垂体分泌内源性促性腺激素明显增多，高水平的内源性促性腺激素(FSH/LH)可以刺激卵泡的生长发育。另一方面，LE在卵巢组织内，可以有效抑制芳香化酶的活性，从而阻断雄激素转化为雌激素，导致卵泡内雄激素水平明显升高，增强FSH受体表达，促进患者卵泡的早期发育[9]。LE半衰期短，不影响患者雌激素受体，不会发生宫颈黏液分泌量的明显下降，不影响精子穿行，并且LE具有改善患者子宫内膜的血流、促进子宫内膜增生的作用，增加子宫内膜容受性，有利于患者胚胎的种植。本研究证实LE组hCG日子宫内膜厚度比CC组厚。因此，LE促排卵比CC更具优越性[6,10]。在PCOS患者促排卵过程中，容易出现多卵泡发育，从而出现多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征，本研究中对于多卵泡发育者放弃周期或应用达必佳诱导卵泡成熟，所以没有患者发生卵巢过度刺激综合征。而且LE容易诱发单个优势卵泡的生长,从而有效地避免了多胎妊娠和卵巢过度刺激的发生，本研究结果证实LE组和LE+HMG组成熟卵泡个数明显少于CC组、CC+HMG组，而优势卵泡形成率、妊娠率、早期流产率差异无统计学意义。这与相关的研究一致。龚衍等[11]报道189例PCOS不孕症女性分别口服CC或LE促排卵治疗，结果发现LE组排卵率、妊娠率与CC组相似，而在促进单个优势卵泡发育和低卵巢过度刺激发生率方面LE较CC具有明显优势。而Wallace等[12]研究显示LE无抗靶器官雌激素作用的优势对子宫内膜容受性无明显影响，相比CC而言有利于子宫内膜容受性的标记物的表达。同时，应用LE有利于受精卵的着床，增加妊娠率[13-14]。Legro等[14]研究认为LE对PCOS不孕症妇女的诱发排卵效果优于CC，LE有更高的排卵率和累积活产率，多胎和卵巢过度刺激风险低；LE在促排卵过程中出现的情绪变化和潮热的不良反应低于CC，故LE相对于CC而言更安全。

总之，PCOS患者在使用口服药物促排卵同时加用HMG促排卵，不仅克服了单纯口服药引起的卵巢反应差而取消周期的缺点,减少了HMG的用量[15]和患者的费用，增加了患者的依从性，而且也减少了单纯应用HMG导致多胎及卵巢过度刺激的风险，使单纯口服药物抗雌激素作用减弱，增加了子宫内膜厚度。尤其是LE+HMG促排卵方案单卵泡发育率高，单胎妊娠率高，有效地避免了多胎和卵巢过度刺激的风险。

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(本文编辑：许卓文)

2015-08-31；

2016-03-23

河北省科学技术研究与发展指导计划(132777198)

赵敏英(1982-)，女，河北保定人，河北省石家庄市第一医院主治医师，医学硕士，从事生殖医学研究。

R711.75

B

1007-3205(2016)06-0712-04