2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮的微波辐射合成*

冯俊娜， 彭绍辉， 杜忠文， 苏　红， 蒙淑翠， 徐　燕， 王　楠，张书文

(中国地质大学长城学院，河北　保定　071000)



2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮的微波辐射合成*

冯俊娜， 彭绍辉， 杜忠文， 苏红， 蒙淑翠， 徐燕， 王楠，张书文

(中国地质大学长城学院，河北保定071000)

以苯甲醛、4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺和硫代水杨酸为原料，以N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，利用微波辐射的方法，三组分一锅法合成了2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮。结果表明：n(苯甲醛) :n(4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺) :n(硫代水杨酸)=1.2:1.0:2.0，2.0 equiv DCC，0.2 equiv DMAP，120 ℃，120 W，微波辐射10 min，收率达到76.3%。该反应具有操作简便、时间短、容易控制等优点。

苯并噻嗪烷-4-酮；微波辐射；合成

苯并噻嗪烷-4-酮衍生物具有非常重要的药理活性，如抗菌、抗惊厥、抗结核、消炎等[1-3]。因此，这类化合物的合成受到广泛关注。目前该类化合物的合成普遍存在步骤复杂[1]、反应时间长[3]等缺点。微波辐射有机合成反应，由于具有操作简便、反应时间短、后处理简单等优点，被广泛应用在有机化合物的合成中[4]。另外，嘧啶基也常常作为药效团引入到杂环化合物中。因此，本工作利用微波促进的方法，以硫代水杨酸、嘧啶胺和苯甲醛为原料，三组分一锅法合成了2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮(图1)。

图1　2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮的合成

1　实　验

1.1主要仪器与试剂

微波合成仪为CEM Discover S-class型；熔点仪为SGW X-4 型(温度计未校正)；硅胶为青岛海洋化工厂生产。所用试剂均为分析纯，水为二次蒸馏水。

1.2实验步骤

将苯甲醛1(0.6 mmol)和4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺2(0.5 mmol)以及1 mL无水甲苯加入到10 mL微波管中，使之搅拌溶解，微波辐射120 ℃、120 W反应5 min。然后再加入硫代水杨酸3(1.0 mmol)、12 mg(0.2 equiv)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和206 mg (2.0 equiv)N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，补加1 mL无水甲苯，继续微波辐射120 ℃、120 W、5 min。反应结束后，冷至室温，减压过滤除去N,N’-二环己基脲(DCU)，并于滤液中加入20 mL CH2Cl2。依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥。减压过滤除去硫酸镁，旋转蒸发除去溶剂，残留物以硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离得到化合物4，熔点173.0～174.5 ℃,与文献报道值一致[5]，产率76.3%。

2　结果与讨论

鉴于噻唑烷-4-酮与噻嗪烷-4-酮结构的类似性，在合成文献报道基础上[6]，我们选择以苯甲醛、4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺和硫代水杨酸为原料，以DCC和DMAP为催化剂，无水甲苯为溶剂，探讨了反应时间、微波功率、温度及原料配比等对反应的影响。

2.1反应时间对反应收率的影响

首先选择醛1:胺2:酸3=1.0:1.0:2.0，2 mL 甲苯为溶剂，2.0 equiv DCC和0.2 equiv DMAP为催化剂。首先在10 mL 微波管中加入苯甲醛1(0.5 mmol)和4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺2(0.5 mmol)，再加入1 mL无水甲苯，微波功率100 W，温度140 ℃，时间5 min，此时薄层色谱显示大部分原料已经生成亚胺；接着加入硫代水杨酸3(1.0 mmol)、2.0 equiv DCC和0.2 equiv DMAP，补加1 mL无水甲苯，微波功率120 W下，探讨了反应时间对反应的影响(表1)。

表1　反应时间对收率的影响

注：反应条件：n(1):n(2)=1.0:1.0, 1 mL dry toluene, M.W. 120 W, 140 ℃, 5 min； 3 (2.0 equiv), DMAP (0.2 equiv), DCC (2.0 equiv), 1 mL dry toluene, M.W. 120 W, 140 ℃。

实验结果表明，在上述条件基础上，低于5 min时，原料有剩余，反应不完全；5 min时，收率最高，再延长时间，对反应的影响不明显。因此，本实验选择5 min生成亚胺，在此基础上，加入原料3和催化剂，微波辐射5 min，共计10 min。

2.2微波功率对反应收率的影响

其他条件不变，考察微波功率对收率的影响(表2)。

表2　微波功率对收率的影响

注：反应条件：n(1):n(2)=1.0:1.0, 1mL dry toluene, 140 ℃, 5 min； 3(2.0 equiv), DMAP (0.2 equiv), DCC (2.0 equiv), 1 mL dry toluene, 140 ℃, 5 min。

结果显示，微波功率对反应收率影响不大。Discover S-class微波合成仪在辐射加热过程中，操作者只能设定最高功率，为了保持额定温度，微波仪会自动调节功率，因此虽然此实验设定的最高功率不同，但由于温度设定都是140 ℃，为了维持这个温度，反应过程中实际功率相差不大，根据实验结果，选定微波功率120 W。

2.3温度对反应收率的影响

确定反应时间和微波功率后，进一步探讨温度对该反应收率的影响(表3)。

表3　温度对收率的影响

注：反应条件：n(1):n(2)=1.0:1.0, 1 mL dry toluene, M.W. 120 W, 5 min； 3(2.0 equiv), DMAP (0.2 equiv), DCC (2.0 equiv), 1 mL dry toluene, M.W. 120 W, 5 min。

从表3可以看出，温度低于120 ℃，从薄层色谱可以看出原料有剩余，反应不完全；高于120 ℃，反应液颜色加深，副产物增加，从而影响收率。故选择120 ℃作为反应的最佳温度。

2.4原料配比对反应收率的影响

为优化反应条件，在上述实验条件的基础上，进一步探讨了原料配比对反应的影响(表4)。

表4　原料配比对收率的影响

注：反应条件： 1 and 2, 1 mL dry toluene, M.W. 100 W, 120 ℃, 5 min； 3, DMAP (0.2 equiv), DCC (2.0 equiv), 1 mL dry toluene, M.W. 100 W, 120 ℃, 5 min。

实验过程中发现，硫代水杨酸会直接与苯甲醛缩合生成内酯，从而消耗苯甲醛，故提高苯甲醛的用量，收率有所提高，但实验数据显示苯甲醛量太大，也不利于该反应。根据表4的结果，选定配料比为n(1):n(2):n(3)=1.2:1.0:2.0。

3　结　论

用微波辐射合成2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮的优化条件为：以(2.0 equiv)N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和(0.2 equiv)4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，无水甲苯为溶剂，120 ℃、120 W封管10 min，n(苯甲醛):n(4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺):n(硫代水杨酸)=1.2:1.0:2.0，在此条件下，产物的收率为76.3%。此方法具有操作简便、反应时间短等优点，为此类化合物的合成提供了一条高效便捷的方法。

[1]耿红健,高宁,李裕鑫,等. 2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物的设计、合成及抗菌活性[J]. 沈阳药科大学学报, 2012, 29(11): 834-860.

[2]Cao X, Wang S B, Deng X Q, et al. Synthesis and anticonvulsant activity evaluation of 7-alkoxy-2, 4-dihydro-1H-benzo[b][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]thiazin-1-ones in various murine experimental seizure models[J]. Med Chem Res, 2014, 23: 1829-1838.

[3]Zarghi A, Zebardast T, Daraie B, et al. Design and synthesis of new 1,3-benzthiazinan-4-one derivatives as selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitors[J]. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17(15): 5369-5373.

[4]孙小军, 周建峰, 朱惠琴. 微波辐射下合成5-芳亚甲基-2,3-二芳基-4-噻唑啉酮类化合物[J]. 有机化学, 2011, 31(2): 242-245.

[5]冯俊娜, 李晓慧, 邵洁, 等. 二芳基苯并1,3-噻嗪烷-4-酮衍生物的微波促进合成及其HIV逆转录酶抑制活性[J]. 有机化学, 2015, 35(6): 1370-1374.

[6]陈华, 黄长军, 朱墨, 等. 新型含亲水基的噻唑烷-4-酮衍生物的合成及HIV逆转录酶抑制活性[J]. 有机化学, 2014, 34(4): 756-760.

Synthesis of 2-phenyl-3-(4,5,6-trimethylpyrimidin-2-yl)-2H-[1,3] benzothiazin-4-one under Microwave Irradiation*

FENGJun-na,PENGShao-hui,DUZhong-wen,SUHong,MENGShu-cui,XUYan,WANGNan,ZHANGShu-wen

(Great Wall College, China University of Geosciences, Hebei Baoding 071000, China)

2-phenyl-3-(4,5,6-trimethylpyrimidin-2-yl)-2H-[1,3]benzothiazin-4-one was synthesized with benzaldehyde, 4,5,6-trimethylpyrimidin-2-amin and thiosalicylic acid under microwave irradiation, in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and 4-dimethylaminopyridine. The results showed that the target compound yield was 76.3% under the optimum operation conditions: n(benzaldehyde):n(4,5,6-trimethylpyrimidin-2-amine):n(thiosalicylic acid)=1.2:1.0:2.0, 2.0 equiv DCC, 0.2 equiv DMAP, 120 ℃, 120 W, MW 10 min. The one-pot reaction had such advantages as simple procedure, short reaction time and easy control.

benzothiazin-4-one; microwave irradiation; synthesis

河北省高等学校科学技术项目(No：Z2015157)；保定市科技局项目(No：15ZF072)；中国地质大学长城学院科研课题(No： ZDCYK01507)。

冯俊娜(1982-)，女，理学硕士，讲师，主要研究方向为有机合成。

彭绍辉(1979-)，男，讲师，主要研究方向为有机合成。

O621.3

A

1001-9677(2016)010-0057-03