3,5-二溴-2-氨基吡嗪的合成研究

姜卫东，王　瑜，刘明星

(1 湖北工业大学生物工程与食品学院，协同创新中心，湖北　武汉　430068；2 湖北振华化学股份有限公司，湖北　黄石　435001)



3,5-二溴-2-氨基吡嗪的合成研究

姜卫东1,2，王瑜1，刘明星1

(1 湖北工业大学生物工程与食品学院，协同创新中心，湖北武汉430068；2 湖北振华化学股份有限公司，湖北黄石435001)

制备3,5-二溴-2-氨基吡嗪，并优化工艺。以2-氰基吡嗪为原料，经水解、重排一锅法得到2-氨基吡嗪，再用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化得3,5-二溴-2-氨基吡嗪。目标产物经1H-NMR和MS确认，与标准图谱相符；改进后的制备工艺所用原料和试剂工业上易得，价格低廉，操作简单，反应温和，产品纯度高，环境污染小，总收率达到62%，含量大于99%(HPLC)，可适合规模化生产。

2-氰基吡嗪; 重排; NBS; 3,5-二溴-2-氨基吡嗪

目前癌症的治疗仍然以手术和化学治疗为主，抗癌药物在其治疗中发挥着十分重要的作用，但现有的抗癌药物大多存在着靶向性差、药效慢、副作用大等问题。因此，寻找和开发高效、安全的靶向抗癌药物是当今热门的研究方向。据报道，咪唑吡嗪类化合物具有很强的抗肿瘤特性，能通过抑制P13K通路的表达，分别在不同程度上抑制癌细胞的增殖[1]。3,5-二溴-2-氨基吡嗪是8-吗啉咪唑[1,2-a]吡嗪类抗肿瘤药物的关键中间体，分别在不同程度上抑制癌细胞的增值。目前国内鲜有相关的研究文献报道和大规模生产[2]。本文根据国外文献报道[3-4]，采用廉价易得的2-氰基吡嗪作为起始原料，经水解、重排、水解一锅法得到2-氨基吡嗪，再用NBS 溴化得到3,5-二溴-2-氨基吡嗪，并对合成工艺进行了优化，此合成方法原料易得，操作简单，反应温和，环境污染小，产品纯度高，可适合规模化生产。

1　实　验

1.1主要试剂和仪器

2-氰基吡嗪、次氯酸钠、氢氧化钠、二甲基亚砜、乙酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)均为化学纯，均购自于国药集团化学试剂有限公司。

SHZ-D(III)循环水真空泵，巩义市英峪予华仪器厂；GZX-6246鼓风干燥箱，上海博迅实业有限公司医疗设备；JY 1001电子天平，上海衡平仪器仪表厂；RE-2000旋转蒸发器，上海亚荣生化仪器厂；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，河南省予华仪器有限公司；X-5(控温型)显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司；德国 Bruker AVⅢ 400M 核磁共振仪；Agilent 6120 LC-Ms 液质联用仪；IR-960红外光谱仪，天津瑞岸科技有限公司。

1.2化合物的合成

以2-氰基吡嗪(I)为原料，经水解、重排、水解一锅法得到2-氨基吡嗪(II)，再用NBS溴化得3,5-二溴-2-氨基吡嗪(III)。结构式、合成路线见图1。

图1　3,5-二溴-2-氨基吡嗪的合成路线

1.2.12-氨基吡嗪(II)的制备

将次氯酸钠水溶液(400 mL)加入1 L的四口反应瓶中，冷却至10～20 ℃，在此温度下，将浓度为50%的氢氧化钠水溶液 (60 g，1.5 mol)缓慢加入反应瓶中，且加入2-氰基吡嗪(I)(40 g，0.38 mol)，然后升温至90～95 ℃反应5.0 h，用TLC跟踪反应，冷却至室温，过滤，烘干，得2-氨基吡嗪粗品。将粗品用三氯甲烷处理后，得到白色晶体粉末2-氨基吡嗪(II)精品29.6 g，收率为81.2%，熔点为118～120 ℃(文献报道[3]:117～120 ℃)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.71～7.89 (3H), 6.42(2H,-NH2)；MS(ESI): 95。

1.2.23,5-二溴-2-氨基吡嗪(III)的制备

将2-氨基吡嗪(9.5 g, 0.1 mol)、二甲基亚砜(200 mL)加入500 mL的反应瓶中，搅拌溶解，在温度5～10 ℃下，加入NBS(42.9 g，0.24 mol)，室温搅拌反应16 h。用TLC跟踪反应，然后将反应液倒入冰水中搅拌0.5 h，有大量黄色固体析出，过滤、烘干，得黄色粉末3,5-二溴-2-氨基吡嗪粗品，将粗品用三氯甲烷处理后，得到浅黄色粉末3,5-二溴-2-氨基吡嗪(III)精品19.3 g，收率为76.4%，熔点114～116 ℃(文献报道[4]:114～117 ℃)，纯度大于99%(HPLC)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=8.04 (s, 1H), 5.16 (br s, 2H); MS(ESI): 251。

2　结果与讨论

2.1氢氧化钠的浓度对产率的影响

氢氧化钠的浓度对由2-氰基吡嗪制备2-氨基吡嗪的反应收率有较大影响，其结果见表1。由表1可知，碱性浓度低于50%时，收率明显下降，可能是由于该重排反应需要在碱性体系中进行，碱性浓度低了，使重排反应难易进行；碱性浓度增大，反应明显加快，进行较彻底，产物收率明显增加。通过单因素优化，合理的氢氧化钠浓度50%，超过了此浓度，其收率没有得到提高，同时后处理麻烦。

表1　氢氧化钠的浓度对产率的影响

2.2反应时间对产率和产物熔点的影响

表2　反应时间对产率和产物熔点的影响

反应时间对由2-氰基吡嗪制备2-氨基吡嗪的反应收率和产物的熔点有较大影响，其结果见表2。由表2可知，根据TLC跟踪反应，反应时间越短，反应不完全，始终有原料斑点，所以产物收率明显下降和产物的熔程较长，主要是产物中含有较多的杂质所致，使产物的质量下降；随着反应时间延长，产物的收率明显增加，然而当反应时间超过5 h，收率和产物的熔点没有太大的变化，为了缩短单元反应的周期，因此，反应的最佳时间确定为5 h。

2.3配料比对溴化反应产率的影响

在溴化反应中，常用的溴化剂为溴素和NBS两种，前者对人体产生较大危害，而且操作极为不便，反应过程中不易处理，同时对环境有较大污染，所以，本文采用NBS作为溴化剂。本实验过程中，NBS与2-氨基吡嗪的摩尔比了对反应的收率有较大影响，其结果见表3。从表3中可知，按照反应的基本原理，NBS与2-氨基吡嗪的摩尔比应该为2:1，随着比例的增大，产物的收率增加了，但其比例超过2.4:1时，收率增加较小，因此，其最佳比例为2.4:1，同时，可以节约原材料的成本和降低环境污染。

表3　配料比对溴化反应产率的影响

2.4反应温度对溴化反应产率的影响

在实验过程加完NBS之后，在不同温度进行反应对溴化反应收率有较大影响，其结果如表4所示。由表4可知，根据TLC跟踪反应，低于室温，反应收率有所下降，反应不完全，始终有原料斑点；在室温下反应，产物的收率最高(达到76.4%)，产物的质量最好，含量大于99%(HPLC)；当反应温度高于室温时，产物的收率大幅下降，且有较多的油状物出现，给后处理带来较大麻烦，产物的质量明显下降，可能高温产生了大量的副反应。

表4　反应温度对产率的影响

3　结　论

(1)本文以2-氰基吡嗪为原料，经水解、重排、水解一锅法得到2-氨基吡嗪，并讨论了氢氧化钠的浓度和反应时间对产物的影响，当氢氧化钠的浓度为50%、反应时间为5 h时，产物的收率及其产品的质量最好，同时还可以避免原材料的浪费、后处理困难等不足。

(2)以2-氰基吡嗪为原料，用NBS作为溴化剂，避免使用溴素作为溴化剂而造成的毒性和不易控制等问题。同时讨论了配料比和反应温度对产物的影响，当n(NBS):n(2-氨基吡嗪)=2.4:1，以及反应温度为室温时，产物的收率及其产品的质量最好，避免了副产物的生产对产物质量的影响。

(3)在以上优化后的工艺条件下，目标产物经1H-NMR和MS确认，与标准图谱相符；改进后的制备工艺所用原料和试剂工业上易得，价格低廉，操作简单，反应温和，产品纯度高，环境污染小，总收率达到62%，含量大于99%(HPLC)，可适合规模化生产。

[1]Deborah S Mortensen, SM PerrinN, et al. Discovery and SAR exploration of a novel series of imidazo [4,5-b] pyrazin-2-ones as potent and selective mTOR kinase inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011,21: 6793-6799.

[2]Sonia MG, Ana IH, Carmen V, et al. Imidazo[1,2-a]pyrazines as novel PI3K inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012,22:7874-7878.

[3]Rafael CM. José RM. Luisa I, et al. Suzuki reaction on pyridinium N-haloheteroarylaminides: region selective synthesis of 3,5-disubstituted 2-aminopyrazines [J].Tetrahedron, 2008,64: 1351-1370.

[4]John J Caldwell, NV, Ian C. Design and synthesis of 2(1H)-pyrazinones as inhibitors of protein kinases [J].Tetrahedron,2012, 68: 9713-9728.

Synthesis of 3,5-dibromopyrazin-2-amine

JIANGWei-dong1,2,WANGYu1,LIUMing-xing1

(1 School of Bioengineering and Food, Hubei Provincial Cooperative Innovation Center of Industrial Fermentation, Hubei University of Technology, Hubei Wuhan 430068; 2 Huangshi Zhenhua Chemical Industry Co., Ltd., Hubei Huangshi 435001, China)

The 3,5-dibromopyrazin-2-amine was prepared and preparation parameters were optimized. The 2-Amino pyrazine was prepared by one-pot method via rearrangement and hydrolysis reaction using 2-cyanopyrazine. 3,5-dibromopyrazin-2-amine was synthesized using NBS as a bromating agent. The 3,5-dibromopyrazin-2-amine was identified by1H-NMR and MS. Meanwhile, the above preparation parameters were optimized. The total yield was 62% and the purity was more than 99% (HPLC). This method has some advantages of cheap materials, simple operation, lower environment pollution, a gentle reaction conditions and higher application value for the industrial production.

2-cyanopyrazine; rearrangement; NBS; 3,5-dibromopyrazin-2-amine

刘明星(1970-)，男，教授，博士，硕士生导师，主要从事化学药物及是间体的设计与合成。

R914.5

A

1001-9677(2016)012-0093-03