单倍负荷剂量依折麦布与瑞舒伐他汀对肥胖患者心脏介入术后疼痛治疗的随机对照研究

顾磊科，黄伟剑，黄周青

(1.温州医科大学附属舟山医院 心内科，浙江 舟山 316021；2.温州医科大学附属第一医院 心内科，浙江 温州 325000)

单倍负荷剂量依折麦布与瑞舒伐他汀对肥胖患者心脏介入术后疼痛治疗的随机对照研究

顾磊科1，黄伟剑2Δ，黄周青2

(1.温州医科大学附属舟山医院 心内科，浙江 舟山 316021；2.温州医科大学附属第一医院 心内科，浙江 温州 325000)

目的探讨单倍负荷剂量依折麦布与瑞舒伐他汀对肥胖患者心脏介入术后疼痛的治疗作用。方法选取温州医科大学附属舟山医院心内科收治的不稳定型心绞痛伴肥胖患者178例，所有患者均接受经皮冠状动脉介入治疗，按随机数字表法分组，对照组89例采用常规治疗+瑞舒伐他汀调脂，研究组89例在对照组基础上给予依折麦布调脂，观察并记录2组间治疗前后心肌损伤标志物、血脂水平、血清炎症因子水平、血管内皮功能相关指标，并比较胸痛及主要心血管不良事件发生率。结果与对照组比较，研究组PCI术后24 h血清心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)、心型脂肪酸结合蛋白(heart fatty acid binding protein，h-FABP)水平较低，治疗后血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平较低，血清高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol ，HDL-C)水平较高，治疗后血清超敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α ，TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平较低，治疗后血清血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、内皮素-1(endothelins，ET-1)水平较低，血清一氧化氮(nitric oxide，NO)水平较高(P<0.05)；对照组患者胸痛、心力衰竭及心肌梗死的发生率明显高于研究组(P<0.05)。结论单倍负荷剂量依折麦布与瑞舒伐他汀能够明显减少肥胖患者心脏介入术后心肌损伤，降低血脂水平，抑制炎症反应，保护血管内皮功能，有效降低胸痛及主要心脏不良事件的发生率。

心脏介入手术；肥胖；依折麦布；瑞舒伐他汀；胸痛

冠状动脉粥样硬化性心脏病为临床上常见的心血管疾病，发病率近年来呈逐渐上升趋势，超重/肥胖是该病发生的危险因素之一[1]。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术是目前治疗冠心病的有效手段，能够实现血运重建，改善循环，降低死亡率[2]。但是，PCI术后部分患者会出现胸痛，资料显示，PCI术后胸痛的发生率约为50%[3]，严重影响患者的病情恢复及生活质量。PCI术后胸痛的原因主要有缺血性和非缺血性两大类[4]，包括精神因素、心肌损伤、支架牵拉痛、支架内血栓形成、无复流和慢血流、分支血管闭塞等，能够诱发心血管不良事件的发生，影响患者预后。因此，早期防治尤为重要。有研究显示，PCI术前高负荷他汀类药物能够改善心肌再灌注，减轻心肌损伤[5]，一定程度上预防无复流现象引起的胸痛。依折麦布为非他汀类降脂药，关于其对于PCI术后胸痛的影响研究较少，本次研究即探讨单倍负荷剂量依折麦布与瑞舒伐他汀对肥胖患者心脏介入术后疼痛的治疗作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2014年6月～2016年9月于温州医科大学附属舟山医院心内科接受 PCI术治疗的不稳定型心绞痛患者178例作为研究对象，患者的临床症状、体征及实验室检查结果均符合2011年美国心脏病学会基金会(American College of Cardiology Foundation，ACCF)，美国心脏协会(American Heart Association，AHA)《不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死治疗指南》的诊断标准[6]，且体重指数 (BMI)≥28 kg/m2；排除急性心肌梗死、严重心力衰竭患者，排除心肌酶明显异常患者，排除合并严重并发症、视功能严重受损的患者，排除存在凝血功能异常、恶性肿瘤、感染性疾病等全身疾病的患者，排除肝、肾功能不全患者，控制不良的高血压患者除外。排除妊娠及哺乳期妇女，对他汀类、依折麦布等研究中涉及药物过敏的患者除外，患者本人或家属签订知情同意书，积极配合此次研究。按随机数字表法分组，对照组89例予以常规治疗+瑞舒伐他汀调脂，其中男52例，女37例，年龄为45～84岁，平均年龄为(61.46±9.76)岁，平均病程(3.26±1.74)年，平均BMI(29.85±1.42) kg/m2；研究组89例在对照组基础上予以依折麦布调脂，其中男50例，女39例，年龄为44～82岁，平均年龄为(61.95±9.88)岁，平均病程(3.42±1.58)年，平均BMI(29.56±1.72) kg/m2；2组间基本资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者均于入院后4 d行PCI手术，术后均给予低盐低脂饮食，常规给予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗，予β-受体阻滞剂降低心肌耗氧量，予血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin 1-converting enzyme inhibitor，ACEI)防止心室重塑，必要时予以硝酸酯类药物扩张血管等。入院后即给予对照组给予瑞舒伐他汀钙片(国药准字J20120005，波多黎各 AstraZeneca UK Limited)10 mg/次口服，术后继续口服10 mg，1次/天，口服；研究组在对照组基础上给予依折麦布片(H20110326，新加坡默沙东 MSP SINGAPORE COMPANY LLC)20 mg术前12 h/次口服，术后改为10 mg，1次/天，口服。2组患者均治疗30 d。

1.2.2 观测指标

① 心肌损伤标志物检测：PCI术前及术后24 h，采集患者静脉血5 mL，离心，分离血清。采用美国贝克曼库尔特ACCESS2化学发光免疫分析仪，化学发光法检测血清心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)、心型脂肪酸结合蛋白(heart fatty acid binding protein，h-FABP)水平。

② 血脂水平检测：治疗前后，采集患者空腹静脉血5 mL，离心，分离血清。采用日本日立7600-020型全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

③ 血清炎症因子水平检测：治疗前后，采集患者空腹静脉血5 mL，离心，分离血清。采用HBS-1096A酶标仪(南京德铁实验设备有限公司)，采用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血清超敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α ，TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

④ 血管内皮功能相关指标检测：治疗前后，采集患者空腹静脉血5 mL，离心，分离血清。采用HBS-1096A酶标仪(南京德铁实验设备有限公司)，采用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血清血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、内皮素-1(endothelins，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平。

⑤ 胸痛及主要心血管不良事件观察：观察术后1个月内胸痛及心力衰竭、心肌梗死、心源性猝死等主要心血管不良事件的发生情况。

2 结果

2.1 2组患者手术前后心肌损伤标志物水平对比 与PCI术前比较，对照组患者PCI术后24 h血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平升高，研究组患者PCI术后24 h血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平升高，研究组患者PCI术后24 h血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者手术前后血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平对比Tab.1 Comparison of serum cTnⅠ,CK-MB and h-FABP levels pre- and post-surgery between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-surgery；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-surgery

2.2 2组患者治疗前后血脂水平对比 与治疗前比较，对照组患者治疗后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平下降，HDL-C水平升高，研究组患者治疗后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平明显下降，HDL-C水平显著升高，研究组患者治疗后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平对比Tab.2 Comparison of serum TC,TG,LDL-C and HDL-C levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组患者治疗前后血清炎症因子水平对比 与治疗前比较，对照组患者治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平下降，研究组患者治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平明显下降，研究组患者治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平对比Tab.3 Comparison of serum hs-CRP,TNF-α,IFN-γ and IL-6 levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患者治疗前后血清血管内皮功能相关指标水平对比 与治疗前比较，对照组患者治疗后血清vWF、ET-1水平降低，血清NO水平升高，研究组患者治疗后血清vWF、ET-1水平明显降低，血清NO水平显著升高，研究组患者治疗后血清vWF、ET-1水平低于对照组，血清NO水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清vWF、ET-1、NO水平对比Tab.4 Comparison of serum vWF，ET-1 and NO levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.5 2组患者胸痛及主要心血管不良事件发生率对比 对照组患者胸痛、心力衰竭及心肌梗死的发生率明显高于研究组(P<0.05)。见表5。

表5 2组胸痛及主要心血管不良事件发生率对比[n(%)]Tab.5 Comparison of stethalgia and major adverse cardiovascular events between two groups[n(%)]

3 讨论

PCI在冠心病的治疗中起到十分重要的作用，近年来应用越来越广泛，年增长率达到15%～20%[7]，但是很多患者术后会出现不同程度的胸痛，有研究认为，PCI术后胸痛能够增加严重心脏事件的发生率[8]。PCI术后胸痛发生的原因复杂，常见的有无复流和慢复流、分支血管闭塞、支架植入牵张等，PCI术后，靶血管血流恢复实现再灌注，可影响血管内皮功能，造成血管内皮功能障碍，发生微血管痉挛，影响冠状动脉微循环，发生无复流或慢复流；小的非靶血管分支被放弃保护，动脉硬化斑块移位而发生分支血管闭塞，在肥胖患者中较为常见[9]；支架植入牵张可诱发局部炎症反应，导致心肌损伤；可见，血管内皮损伤、动脉粥样硬化斑块、心肌损伤、炎症反应等病理改变在PCI术后胸痛的发生中起到重要作用[10]。研究在常规治疗的基础上采用依折麦布与瑞舒伐他汀调脂，瑞舒伐他汀选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，除具有较好的降脂效果外，还具有抗炎、心肌保护等作用[11]，但是其对于LDL-C的影响较小；依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，能够抑制肠道吸收胆固醇，达到降脂作用，与他汀类药物联合使用，可以同时抑制胆固醇合成与吸收，增强降脂效果[12]。研究结果显示，研究组患者治疗后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组(P<0.05)，表明依折麦布与瑞舒伐他汀确实具有较强的调节血脂的功能。

PCI手术过程中的球囊扩张、支架植入等操作，能够诱导血小板聚集，并对局部组织形成刺激，引发炎症反应，造成心肌损伤。cTnⅠ是心肌肌肉收缩的调节蛋白，能特异性的反应心肌损伤；CK-MB是心肌损伤的敏感性指标；h-FABP氧结合血红素蛋白，分布于心肌，在心肌损伤后即被释放入血，导致血清水平升高[13]。TNF-α、IFN-γ、IL-6均为典型的促炎症细胞因子，可促进炎症反应发生发展，导致心肌损伤[14]；hs-CRP则为急性时相反应蛋白，在炎症反应早期即产生，对心血管事件的发生具有一定的预测作用。研究结果显示，研究组患者PCI术后24h血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平低于对照组(P<0.05)，研究组患者治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平低于对照组(P<0.05)，表明依折麦布与瑞舒伐他汀既能够抑制炎症反应，又能够保护心肌，减少心肌损伤，防止术后胸痛的产生。

炎症反应还能够影响血管内皮功能，造成血管内皮损伤，使得冠脉微循环异常，参与PCI术后胸痛的发生过程。vWF是一种血浆成分，在血管内皮受到刺激或损伤时其水平升高，可以反映内皮受损程度；ET-1由血管内皮分泌，具有缩血管作用，能够刺激血管痉挛，影响循环；与之相反，NO具有舒张血管的作用。血管内皮损伤后，ET-1水平升高，而NO水平下降。研究结果显示，研究组患者治疗后血清vWF、ET-1水平低于对照组(P<0.05)，血清NO水平高于对照组(P<0.05)，表明依折麦布与瑞舒伐他汀既能够减轻患者的血管内皮损伤。对照组患者胸痛、心力衰竭及心肌梗死的发生率明显高于研究组，说明依折麦布与瑞舒伐他汀确实能够防治肥胖患者PCI术后胸痛，减少不良心血管事件，改善患者预后。

综上所述，单倍负荷剂量依折麦布与瑞舒伐他汀能够明显减少肥胖患者心脏介入术后心肌损伤，降低血脂水平，抑制炎症反应，保护血管内皮功能，有效降低胸痛及主要心脏不良事件的发生率。

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(编校：王俨俨)

Randomizedcontroltrialoftheeffectofsingleloadingdoseofezetimibeandatorvastatinonpaininobesepatientsaftercardiacintervention

GU Lei-ke1, HUANG Wei-jian2Δ, HUANG Zhou-qing2
(1. Department of Cardiology, Zhoushan Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University, Wenzhou 316021, China; 2. Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of single loading dose of ezetimibe and atorvastatin on pain in obese patients after cardiac intervention.Methods178 patients with unstable angina and obesity from the Department of Cardiology in our hospital were selected and divided into two groups, all patients

percutaneous coronary intervention, 89 cases in the control group were given conventional therapy+rosuvastatin lipid-lowering, 89 cases in the experimental group received ezetimibe lipid-lowering, myocardial injury markers, blood lipid levels, serum levels of inflammatory factors, vascular endothelial function related indicators, incidence of chest pain and major adverse cardiovascular events were compared after treatment.ResultsCompared with the control group, serum levels of cardiac troponin Ⅰ (cTnⅠ), creatine kinase isoenzyme MB (CK-MB) and heart fatty acid binding protein (h-FABP) were lower in the experimental group 24 h after PCI, serum levels of total cholesterol (TC), triglyceride (TG) and low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) were lower，serum level of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was higher after treatment, serum levels of high sensitive C-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interferon-γ (IFN-γ) and interleukin-6 (IL-6) were lower, serum levels of von Willebrand factor (vWF) and endothelins (ET-1) were lower，serum level of nitric oxide (NO) was higher after treatment(P<0.05); the incidence of chest pain, heart failure and myocardial infarction in the control group were significantly higher than those in the study group(P<0.05).ConclusionThe single loading dose of ezetimibe and atorvastatin can significantly reduce the myocardial injury in obese patients after cardiac intervention, reduce blood lipid levels, inhibit inflammatory reaction, protect vascular endothelial function, effectively reduce the incidence of chest pain and major adverse cardiac events.

cardiac intervention; obesity; ezetimibe; rosuvastatin; chest pain

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.021

顾磊科，男，本科，主治医师，研究方向：心血管疾病研究及诊治，E-mail：guleike988@126.com；黄伟剑，通信作者，男，主任医师，研究方向：心血管疾病研究及诊治，E-mail：weijianhuang69@126.com。

R714.252；R723.14

A