碳青霉烯类双联治疗铜绿假单胞菌肺炎的临床研究

裘琳琳，丁云

(1.杭州市余杭区第一人民医院 药剂科，浙江 杭州 311100；2.浙江绿城心血管病医院 药剂科，浙江 杭州 310000)

碳青霉烯类双联治疗铜绿假单胞菌肺炎的临床研究

裘琳琳1Δ，丁云2

(1.杭州市余杭区第一人民医院 药剂科，浙江 杭州 311100；2.浙江绿城心血管病医院 药剂科，浙江 杭州 310000)

目的探讨碳青霉烯类双联治疗铜绿假单胞菌的临床疗效。方法收集杭州市余杭区第一人民医院收治的铜绿假单胞菌肺炎患者82例，随机分为试验组和对照组，各41例。对照组予以注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠2 g+5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，3次/天；试验组予以碳青霉烯类双联法，注射用亚胺培南-西司他丁钠1 g+5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，3次/天，注射用美罗培南500 mg+5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，3次/天。2组患者疗程均为14 d。治疗结束后，比较患者临床疗效、细菌清除情况、血清指标、白细胞计数、肺功能、生活质量评分以及不良反应发生情况。结果治疗后与对照组总有效率68.29%相比，试验组临床总有效率为87.80%较高(P<0.05)。治疗后与对照组细菌清除率63.41%相比，试验组临床细菌清除率为85.37%较高(P<0.05)。治疗后2组血清C反应蛋白、降钙素原以及白细胞计数水平降低(P<0.05)；与对照组相比，试验组血清C反应蛋白、降钙素原以及白细胞计数水平较低(P<0.05)。2组一秒用力呼气容积、一秒用力呼气容积/用力肺活量水平升高，生活质量评分降低(P<0.05)；与对照组相比，试验组一秒用力呼气容积、一秒用力呼气容积/用力肺活量水平较高，生活质量评分较高(P<0.05)。结论碳青霉烯类双联治疗铜绿假单胞菌肺炎的疗效优于头孢哌酮，安全性较高。

碳青霉烯类；双联治疗；铜绿假单胞菌；肺炎

铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)是一种致病力较低但抗药性强的杆菌[1]，是临床常见于伤口感染的一种细菌，感染后脓汁以及渗出液等病料呈绿色，可转化为化脓性病变，此病菌广泛分布于自然界及正常人皮肤、肠道和呼吸道，是临床上较常见的机会致病菌之一[2]。近年医院内主要的致病菌即为铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌极易侵入呼吸道，尤其是免疫功能低下或有严重基础疾病患者，导致铜绿假单胞菌肺炎，感染率占院内感染总数的50%～70%，占医院获得性肺炎的10%～35%[3]，且本病发病率在不断上升，病死率高达50%[4]，是临床最常见的难治性细菌性呼吸道感染症。铜绿假单胞菌肺炎的早期诊断以及有效抗生素治疗尤为关键。碳青霉烯类抗生素是非典型β-内酰胺抗生素中抗菌活性最强的[5]，具有广谱性，对头孢菌素耐药菌可发挥优良抗菌作用，毒性较低，是治疗严重细菌感染的关键抗菌药物之一。但近年来，由于外膜通透性改变，D2蛋白缺失以及β-内酰胺酶水解，铜绿假单胞菌对单一碳青霉烯类产生耐药性。现代研究显示，临床针对铜绿假单胞菌的多重耐药菌株，碳青霉烯类双联治疗显示出良好的抗菌活性[6]。但临床针对碳青霉烯类双联治疗铜绿假单胞菌的临床研究较少，为促进临床用药经验交流、总结临床应用经验以及更好的指导用药，本实验就碳青霉烯类双联治疗铜绿假单胞菌的临床疗效水平进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年6月～2016年8月在本院收治的铜绿假单胞菌肺炎患者82例，男性51例，女性31例，年龄19～78岁，平均年龄(56.33±5.94)岁，病程5～45 d，平均病程(25.39±3.88)d，其中原有基础肺部疾病22例，支气管扩张23例，先天性肺囊肿14例，慢性支气管炎13例，肺结核合并肺部感染4例，COPD合并呼吸衰竭4例，脑外伤气管切开后呼吸机相关性肺炎2例；随机分为试验组和对照组，各41例，试验组患者男性24例，女性17例，年龄19～77岁，平均年龄(55.39±5.93)岁，病程5～43 d，平均病程(25.11±3.90)d；对照组患者男性27例，女性14例，年龄20～78岁，平均年龄(56.79±5.90)岁，病程7～45 d，平均病程(26.03±3.94)d。2组平均年龄、性别比例以及病程等经统计学处理，差异无统计学意义。本研究经本市人民医院医学伦理委员会批准，患者家属签署知情同意书。

纳入标准：①符合《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[7]关于肺炎的诊断标准：患者出现发热、持续性剧烈咳嗽咳痰以及胸水等临床症状，或原有基础疾病入院进行治疗，咳嗽、咳痰等呼吸道症状明显好转后基本消失后又重新出现；肺部听诊闻及呼吸音增粗或湿性啰音；肺部叩诊可见浊音或实音病灶；X片显示为肺部片状或斑片状浸润影；实验室检查结果为血沉速度以及白细胞计数增加；②菌株分离按照《全国临床检验操作规程》[8]进行操作，经痰培养证实为铜绿假单胞菌；③抗生素治疗2 w效果不明显者；年龄>18岁。

排除标准：哺乳期或妊娠期妇女；由于其他致病菌所致或在菌株分离时出现其他难治致病菌所致的肺炎；合并严重心血管疾病、肝、肾功能障碍者；血液系统疾病，凝血功能障碍以及自身免疫性疾病患者；合并其他肿瘤疾病，既往神经功能异常、认知功能障碍者，或癫痫等精神病者，对本实验应用药物过敏的患者。

1.2 治疗

1.2.1 治疗方法：2组均予以完善患者资料，对照组予以注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格：每瓶含头孢哌酮钠以头孢哌酮计0.75 g和舒巴坦钠以舒巴坦计0.75 g，生产批号：20130113，四川合信药业有限责任公司)2 g+5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，3次/天；试验组予以碳青霉烯类双联法治疗，注射用亚胺培南-西司他丁钠(规格：每瓶1.0 g，含亚胺培南无水物0.5 g与西司他丁0.5 g，生产批号：20120828，韩国 JW PHARMACEUTICAL CORPORATION)1g+5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，3次/天，注射用美罗培南(规格：每瓶0.25 g，生产批号：20121106，日本 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.)500 mg+5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，3次/天。2组患者疗程均为14 d。

1.2.2 诊疗评价标准：疗效判定按参考文献《中药新药临床研究指导原则》[9]进行评价，痊愈为经所有治疗后患者实验室和病原菌检查水平全部恢复正常，病原菌均消失，胸部X片证实病灶吸收，患者发热、咳嗽咳痰等临床症状完全消失；显效为病原菌检查转阴，超过2种病原菌消失，患者生命体征及临床症状均明显改善；有效为病原菌检查转阴，超过1种病原菌消失，患者临床症状部分缓解；无效为临床症状和体征无改善或加重，分离出新病原菌，存在感染症状及体征。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

参考卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》[10]，采用全自动微生物分析仪VIEK32以及其配套设备，细菌清除效果标准：清除为治疗后原病原菌消失，未出现新病原菌；部分清除为治疗结束后原病原菌减少，未出现新病原菌；未清除为治疗后原病原菌未发生改变；菌交替为治疗结束后第1天分离出新生病原菌；再感染为治疗后第1天分离出新生病原菌，出现需要治疗的新感染症状和体征。清除率=(清除例数+部分清除例数)/总例数×100%。

1.2.3 观察指标：于治疗前和治疗后，清晨8～9时采空腹左肘静脉血5 mL，注入抗凝管内静置15 min，静置后以3000 r/min离心10 min，分离上层清液收集于-20 ℃冰柜内冷冻保存。采用全自动生化分析仪对白细胞计数(WBC)水平进行检测，严格按照仪器操作规程进行操作和质控；应用酶标仪检测，采用酶联免疫分析法检测血浆C反应蛋白(CRP)以及降钙素原(PCT)水平，上海酶联生物科技有限公司提供是要所需试剂盒，检测操作均为专业人员进行规范操作，按照试剂盒说明书步骤操作；采用上海威斯特医疗器械有限公司提供的美能医用肺功能检测仪检测用力肺活量(FVC)以及一秒用力呼气容积(FEV1)水平，计算FEV1/FVC。采用圣乔治医院呼吸问题调查问卷SGRQ[11]对患者的生活质量进行评分，其中分数越高，生活质量越差。在用药过程中注意观察患者出现的不良反应，记录出现的不良反应例数以及类型，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗后与对照组总有效率68.29%相比，试验组临床总有效率为87.80%较高，差异具有统计学意义(χ2=4.456，P=0.033)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患者细菌清除情况的比较 治疗后与对照组细菌清除率63.41%相比，试验组临床细菌清除率为85.37%较高，差异具有统计学意义(χ2=5.185，P=0.023)。见表2。

表2 2组患者细菌清除情况的比较[n(%)]Tab.2 Comparison of bacterial clearance between two groups[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 血清指标以及白细胞计数水平比较 治疗前2组患者血清C反应蛋白、降钙素原以及白细胞计数水平相比无统计学差异；治疗后2组血清C反应蛋白、降钙素原以及白细胞计数水平降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，试验组血清C反应蛋白、降钙素原以及白细胞计数水平较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清指标以及白细胞计数水平比较Tab.3 The serum and leukocyte counts of the two groups were compared(±s)

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group；#P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment

2.4 2组患者肺功能以及生活质量评分比较 治疗前2组患者一秒用力呼气容积、一秒用力呼气容积/用力肺活量以及生活质量评分比较无统计学差异。治疗后2组一秒用力呼气容积、一秒用力呼气容积/用力肺活量水平升高，生活质量评分降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，试验组一秒用力呼气容积、一秒用力呼气容积/用力肺活量水平较高，生活质量评分较高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者肺功能以及生活质量评分比较Tab.4 Lung function and quality of life scores were compared between

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.5 安全性评价 试验组出现1例轻微胃肠道反应，1例注射部位炎症，1例注射部位疼痛，总不良反应发生率为7.32% (3/41)，对照组出现1例头疼，1例轻微胃肠道反应，2例注射部位炎症，总不良反应发生率为9.76% (4/41)，2组不良反应比较，差异无统计学意义。

3 讨论

铜绿假单胞菌感染主要包括2个方面，一是口腔咽部寄植的铜绿假单胞菌进入下呼吸道，本类患者在病程中经过各种抗生素、抗癌以及手术治疗，使得机体的免疫功能减弱[12]；另一方面是铜绿假单胞菌广泛分布于医院环境中，经过周围环境、医护人员接触以及医疗器械交叉感染所致[13]，无论是上述哪种所致的铜绿假单胞菌感染，机体的防御功能均遭到破坏。而近年来随着抗生素的广泛应用，用药频率不断增加，尤其是无指征的滥用成为铜绿假单胞菌耐药的根本原因，这直接导致氨基糖苷类、头孢类等抗菌药物对铜绿假单胞菌疗效不理想。近年来，医疗界将治疗铜绿假单胞菌的中心环节放在选择敏感有效的抗生素上。碳青霉烯类在治疗铜绿假单胞菌时，将内膜上的青霉素结合蛋白作为作用靶位，并直接通过外膜蛋白形成通道进入周浆间隙，从而发挥抗菌作用。近年来研究发现，铜绿假单胞菌对单一碳青霉烯类的耐药性已有明显上升趋势[14]，但应用碳青霉烯类双联法获得显著，对生物膜有较强的穿透力，还能够提高宿主对细菌的清除作用[15]。本研究中选择两种碳青霉烯类抗生素，分别为亚胺培南以及美罗培南。亚胺培南是一种碳青霉烯环的硫霉素类抗菌药，对各种细菌青霉素结合蛋白均显示出良好亲和力，但其单独应用时，在体内稳定性差，超过80 %能够被肾细胞膜产生的肾脱氢辅酶l分解破坏。西司他丁是DHP-I抑制剂，能够保护亚胺培南在肾脏免遭破坏，使药物于尿内回收率提高70～80%；还能够阻止亚胺培南进人肾小管上皮组织，从而减轻对肾的毒性。美罗培南是近年开始应用于临床的新型抗生素，对于β-内酰胺的作用，不受β-内酰胺酶的影响，尤其适用于单一或多种敏感细菌引起的成人感染肺炎及院内获得性肺炎。现代研究显示，亚胺培南以及美罗培南对于铜绿假单胞菌以及大肠埃希菌均保持有效的抗菌效力[16]，是临床治疗严重感染的最有价值的品种。

降钙素原(PCT)是由甲状腺、神经内分泌细胞、肺以及肝脏分泌产生的炎性细胞因子，当机体受细菌、真菌或脓毒症等侵害时，迅速入血。曾有研究显示，PCT在肺炎早期诊断中阳性检出率高，表达水平也较高[17]，可作为肺炎的早期诊断指标。白细胞增多常见于炎性感染、出血、中毒、白血病等，肺部感染患者经有效的抗感染治疗后血清WBC降低[18]。C反应蛋白(CRP)是一种急性时相反应蛋白，具有合成迅速、半衰期短的特点，参与细胞免疫调节，能够激活巨噬细胞以降解外来细菌和异物。文献证实，肺炎患者体内CRP水平剧增与肺炎的进展呈正相关[19]。临床上肺功能常以FEV1/用力肺活量FVC的比值做为诊断依据，当出现进行性及持续性的呼吸受限，呼吸困难，上述比值会降低[20]。本研究显示，治疗后与对照组相比，试验组血清C反应蛋白、降钙素原、白细胞计数水平、一秒用力呼气容积、一秒用力呼气容积/用力肺活量水平较高，生活质量评分较高(P<0.05)。证实碳青霉烯类双联治疗铜绿假单胞菌肺炎能够缓解炎症反应，抑制感染的继续发展。

本研究通过对本院收治的铜绿假单胞菌肺炎患者82例的临床疗效、细菌清除情况、血清指标、白细胞计数、肺功能、生活质量评分以及不良反应发生情况进行研究，证实了碳青霉烯类双联治疗铜绿假单胞菌肺炎的疗效优于头孢哌酮，安全性较高。

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(编校：席大力)

ClinicalstudyofcarbapenemsinthetreatmentofPseudomonasaeruginosapneumonia

QIU Lin-lin1Δ，DING Yun2
(1.Department of Pharmacy, First People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China; 2.Department of Pharmacy, Zhejiang Lvcheng Cardiovascular Hospital, Hangzhou 310000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of carbopenems combination in the treatment ofPseudomonasaeruginosapneumonia.Methods82 cases ofPseudomonasaeruginosapneumonia in our hospital were selected and randomly divided into experiment group and control group, 41 cases in each group. The control group

the Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection 2 g+5% Glucose Injection 250 mL intravenous drip, tid, the experiment group was given carbapenem combination with imipenem cilastatin sodium 1 g+5% Glucose Injection 100 mL intravenous drip, tid, Meropenem for Injection 500 mg+5% Glucose Injection 100 mL intravenous drip,tid and the 2 groups of patients were treated for 14 day. After the end of treatment, the clinical efficacy, bacterial clearance, serum indicators, white blood cell count, lung function, quality of life score and adverse reactions were compared.ResultsAfter treatment, the total effective rate in the experiment group(87.80%) was higher than the control group(68.29%) (P<0.05), the bacterial clearance rate in the experiment group(85.37%) was higher than the control group(63.41%) (P<0.05). After treatment, levels of serum C reactive protein, the procalcitonin and white blood cell count decreased(P<0.05), compared with the control group, levels of serum C-reactive protein, procalcitonin and white blood cell count were lower (P<0.05). Levels of forced expiratory volume in one second, forced expiratory volume in one second / forced vital capacity in 2 groups increased, and compared with the control group, levels of forced expiratory volume in one second, forced expiratory volume in one second / forced vital capacity in the experiment group were higher(P<0.05), and the quality of life score was higher(P<0.05).ConclusionCarbopenems combination in the treatment ofpseudomonasaeruginosapneumonia curative effect was better than that of cefoperazone with high security.

carbopenems; combination therapy;pseudomonasaeruginosa; pneumonia

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.027

裘琳琳，通信作者，女，主管药师，本科，研究方向：肺炎，E-mail：qiulin5678@163.com。

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