两代冷冻球囊心房颤动导管消融疗效及安全性对比的Meta分析

赖正刚，何泉，彭新，邱月，李毅

· 论著 ·

两代冷冻球囊心房颤动导管消融疗效及安全性对比的Meta分析

赖正刚1，何泉1，彭新1，邱月1，李毅1

目的 探讨第一代冷冻球囊与第二代冷冻球囊导管消融治疗房颤的疗效及安全性。方法 计算机检索The Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、中国知网、万方等数据库关于两代冷冻球囊导管消融疗效及安全对比的文献，根据纳入及排除标准，对符合要求的文献进行质量评价，提取数据，对两代球囊关于肺静脉电隔离成功率、膈神经麻痹发生率、手术时间、曝光时间、3月及1年无复发率等采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入8篇文献（共2094名患者），Meta分析结果显示两代冷冻球囊肺静脉电隔离成功率没有统计学差异（RR=0.99，95%CI：0.99～1.00，P=0.03），手术时间、曝光时间、3月及1年无复发率优于第一代冷冻球囊，而膈神经麻痹发生率却高于第一代球囊（RR=0.57，95%CI：0.41～0.80，P＜0.05）。结论 第二代球囊能带来更好的手术疗效，而膈神经麻痹却高于第一代球囊。

心房颤动；导管消融；冷冻球囊；膈神经麻痹

心房颤动（房颤）是临床上常见的心律失常之一［1］，我国估计有700万房颤患者，且发病率呈逐年上升趋势，该病严重危害人类健康。最新研究表明，房颤节律控制优于室率控制［2］。传统节律控制药物疗效差且副作用多，经导管消融治疗房颤已经逐渐成为房颤的节律控制重要治疗手段。利用射频能源进行导管消融为当今临床上最主要方法之一。近年来，冷冻球囊消融作为一种可单一步骤完成肺静脉隔离的新技术迅速成为当今房颤治疗的热点之一。冷冻球囊导管消融其原理是通过液态制冷剂的吸热蒸发，带走组织的热量，使病变的心肌细胞遭到破坏，阻止异常电信号的传递。相比于射频消融，冷冻球囊消融具有学习曲线短，操作相对简单，手术时间短等优点具有更广阔的推广前景［3］。美国食品与药品安全管理局于2012年8月批准第二代冷冻球囊（Arctic Front Advance TM）（Arc-Adv-CB）上市。相比与第一代球囊［4］（Arctic Front TM）（Arc-CB），第二代球囊结构基本相同，不同点在于球囊导管远端注射线圈内由4个变为8个，并且线圈向远端移动了4.5 mm，目前临床疗效及安全性尚不明确，本文就第二代冷冻球囊发展及研究情况做一Meta分析。

1　资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①研究类型：关于第一代冷冻球囊与第二代冷冻球囊消融治疗房颤的研究，发表期刊、一般资料、第一作者、联系方式等资料必须齐全。②研究对象：经过2种以上抗心律失常药物治疗无效的房颤患者，无论阵发性房颤以及持续性房颤患者。③临床评估指标包括：肺静脉电隔离成功率；3月无复发率；1年无复发率；膈神经麻痹发生率等。

1.1.2排除标准 ①回顾性研究、非治疗性实验、动物实验、细胞学实验等；②对照组为非冷冻球囊组；③评价指标不全；④一般资料不完整；⑤临床病例包括瓣膜性心脏病房颤患者。

1.2检索策略 全面检索The Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、中国知网、万方等数据库，英文文献以：“cryoballoon catheter ablation”；“atrial fibrillation”或“AF”，中文以“冷冻球囊”，“房颤”等为检索词，以 clinic trial或者treatment加以限制检索，年限为2010年6月至2015 年6月。

1.3质量评价 根据Cochrane协作网推荐的方法进行质量评价：对所纳入文献的随机分配方法、分配方案隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、有无选择性报告研究结果及有无其他偏倚来源六方面进行评价。评价结果分为：①低风险偏倚：所有条目评估结果均为低偏倚风险；②偏倚风险不确定：一个或多个条目评估结果为不清楚；③高偏倚风险：一个或多个条目评估结果为高偏倚风险。通过讨论或由第3位研究者协助解决。

1.4统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件对资料进行Meta分析。首先通过检验对研究进行异质性分析，P≥0.1且I2≤50%，说明研究间具有同质性，采用固定效应模型；若P＜0.1或者I2＞50%，在没有明显临床异质性时，采用随机效应模型进行合并。如P＜0.1，且无法判断异质性来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。其中计量资料采用加权均数差（WMD）作为统计量，计数资料相对危险度（RR）作为统计量，并计算95%可信区间（CI）。采用漏斗图观察Meta分析结果是否存在发表偏倚，并进行敏感性分析来判断结果是否稳定。

2　结果

2.1文献检索结果 通过计算机检索The Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、中国知网、万方等数据库，初步获得相关文献298篇，去除重复发表及阅读题目和摘要初步纳入47篇文献，再通过阅读全文排除不符合要求的文献，最后共纳入8项研究［5-12］。

2.2纳入研究的质量评价 由2名研究者对纳入研究进行质量评价和提取资料，相互核对，如有不同意见则通过讨论或向课题负责人寻求帮助解决。纳入8篇临床对照研究，病例总数2029例，第一代冷冻球囊组944例，第二代冷冻球囊1085例。具体报告结果见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1肺静脉电隔离成功率 共7项研究报道了肺静脉电隔离成功率，Meta分析显示各研究组间没有统计学差异（P=0.29，I2=18%），故采用固定效应模型。结果显示，两代球囊肺静脉电隔离成功率之间没有统计学差异（OR=0.99，95% CI：0.99～1.00，P=0.03），可以认为两代冷冻球囊肺静脉电隔离成功率相同（图1）。

2.3.2膈神经麻痹发生率 共8项研究报道了手术后的膈神经麻痹发生率，Meta分析显示各研究组间没有统计学差异（P=0.60，I2=0%），故采用随机效应模型，Meta分析结果显示，与第一代冷冻球囊相比，第二代冷冻球囊膈神经发生率高于第一代冷冻球囊，两组之间有统计学差异（RR=0.57，95% CI：0.41～0.80，P＜0.05）（图2）。

另外，我们对两代冷冻球囊的手术过程及术后效果做了分析。结果显示，第二代球囊手术时间（WMD=17.17，95%CI：15.26～19.08，P＜0.05）及曝光时间（WMD=4.16，95%CI：3.71～4.60，P＜0.05）短于第一代球囊，而术后3月无复发率（RR=0.91，95%CI：0.86～0.96，P＜0.05）及1年无复发率（RR=0.83，95%CI：0.76～0.90，P＜0.05）均优于第一代冷冻球囊（图3-6）。

2.4发表偏倚评价和敏感性分析 对肺静脉电隔离主要终点事件做出漏斗图分析，结果显示呈对称的倒置漏斗图（图7），表明无明显发表偏倚。对本研究结果进行敏感性分析，在膈神经麻痹剔除样本量最小的研究后RR=0.58，95%CI为（0.42，0.81），P=0.01；结果无明显变化，表明研究结果的稳定性较好。

3　讨论

表1　纳入研究的质量评价

图1　两代冷冻球囊之间肺静脉电隔离成功率比较的Meta分析结果

图2　两代冷冻球囊之间膈神经麻痹发生率比较的Meta分析结果

图3　总手术时间比较的Meta分析结果

图4　曝光时间比较的Meta分析结果

图5　术后3月无复发率比较的Meta分析结果

图6　术后1年无复发率比较的Meta分析结果

图7　两代冷冻球囊之间肺静脉电隔离成功率比较的漏斗图

肺静脉/肺静脉前庭隔离是所有房颤导管消融治疗的基石［13］，不同于射频导管消融，冷冻球囊可通过一次冷冻完成一个肺静脉的电隔离，相比于射频消融“逐点式消融”的环肺静脉消融更为简单，故操作难度更低，手术时间会大大缩短。第一代球囊最佳冷冻区为球囊的环赤道区域，为保证消融时肺静脉前庭区形成完整的环状冷冻损伤环，保证肺静脉与球囊同轴就显得非常重要，由于第二代球囊结构的不同，二代球囊所形成的冷冻区几乎覆盖了整个远端球囊半球，保证球囊与肺静脉的同轴性显得不再严格，手术难度降低，特别是操作难度大的左上肺静脉，困难程度就会大大降低，故能够缩短手术时间及曝光时间。由于第二代球囊注射孔成倍的增加，第二代冷冻球囊所能形成的囊内温度就会更快、更低，故在球囊刚上市时厂家推荐单次冷冻时间为4 min，而第一代冷冻球囊推荐的温度为5 min左右，所能造成的组织损伤程度就会更深，这可能是第二代球囊有更高的近期及远期无复发率的原因。在并发症方面，两代冷冻球囊主要并发症都是膈神经麻痹，因为右侧肺静脉靠膈神经更近，特别是右上肺静脉时，消融时容易造成膈神经损伤，同第一代球囊一样，大部分膈神经麻痹都可以在数月内自行恢复，几乎没有永久性膈神经麻痹的报道。而对于其他的并发症，如：心房食管瘘、心包积液、肺静脉狭窄、围手术期脑卒中等，由于报道数量小，故未在做进一步的分析。

第二代冷冻球囊是在第一代球囊基础上加以改进而成的，相比于第一代球囊，新一代球囊具有更短的消融时间及手术时间，而肺静脉隔离率及手术成功率不低于第一代，临床运用前景巨大，而随之伴随的膈神经麻痹等并发症却更高，相信随着二代球囊广泛开展，操作经验的积累，手术疗效会进一步提高，手术并发症有所降低。

当然，本研究亦存在一定局限性，在统计肺静脉电隔离成功率时，未报到肺静脉解剖变异情况，大部分文献未报到采用何种直径冷冻球囊（23 mm或28 mm）消融或选择方法，故本文未做亚组分析，这可能会对结果造成影响。由于手术操作者熟练程度不同，学习曲线的差异可能会对结果造成一定的异质性。因此，尚需更多大型的、多中心的随机对照实验评估第二代球囊的疗效及安全性。

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本文编辑：张超，姚雪莉

Efficacy and safety of two generations of cryoballoon in catheter ablation of atrial fibrillation: A Meta-analysis

LAI Zheng-gang*， HE Quan， PENG Xin， QIU Yue， LI Yi.*Department of Cardiology， The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， 400016， Chongqing， China.

HE Quan， E-mail: hequan822@aliyun.com

Objective To explore the efficacy and safety of two generations of cryoballoon catheter ablation in the treatment of atrial fibrillation. Methods Articles were searched and identified from the Cochrane Library，PubMed， EMBASE and CNKI about two generations cryoballoon. Literatures were included according to inclusion and exclusion criteria following quality assessment and data extraction. Meta-analyses were performed by RevMan 5.0 about the success rate of pulmonary vein isolation， the incidence of phrenic nerve palsy， the relapse-free rate of 3 months， the relapse-free rate of 1 year， duration of procedure， and time of fluoroscopy exposure. Results 8 articles （2094 patients） were included. The results showed that between two generations of cryoballoon the success rate of pulmonary vein isolation has no difference （RR=0.99， 95%CI：0.99～1.00， P=0.03）. The second generation is better than the first generation with respect to the relapse-free rate of 3 months， the relapse-free rate of 1 year. duration of procedure， and time of fluoroscopy exposure， but the incidence of phrenic nerve palsy is higher than the first generation （RR=0.57， 95%CI：0.41～0.80， P＜0.05）. Conclusion The second generation of cryoballoon is more efficiency than the first generation， but the incidence of phrenic nerve palsy is higher than the first generation.

Atrial fibrillation； Catheter ablation； Cryoballoon； Phrenic nerve palsy

R541.75

A

1674-4055（2016）04-0399-04

1400016 重庆，重庆医科大学附属第一医院心血管内科

何泉，E-mail：hequan822@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.05