羟考酮注射液用于剖宫产术后硬膜外镇痛的临床研究

陆燕丰　吴万军　恽惠方江苏省常州市第二人民医院麻醉科，江苏常州　213100

羟考酮注射液用于剖宫产术后硬膜外镇痛的临床研究

陆燕丰吴万军恽惠方▲
江苏省常州市第二人民医院麻醉科，江苏常州213100

目的观察羟考酮注射液用于剖宫产术后硬膜外镇痛的安全性及有效性。 方法选择我院2015年2～5月择期行剖宫产术的产妇60例，ASAⅠ～Ⅱ级，常规L2～3间隙连续硬膜外麻醉，术后硬膜外镇痛，随机分为两组：M组，关腹时经硬膜外导管注入负荷量0.04%吗啡5 mL，术后患者自控镇痛（PCEA）配方为吗啡4 mg+0.75%盐酸罗哌卡因20 mL/100 mL；Q组手术结束前关腹时经硬膜外导管注入负荷量0.04%羟考酮5 mL，PCEA配方为羟考酮4 mg+0.75%盐酸罗哌卡因20 mL/100 mL，两组均于手术结束时接电子镇痛泵PCEA。两组电子镇痛泵参数设置为：背景剂量：2 mL/h，追加剂量2 mL/次，锁定时间20 min，镇痛持续48 h。分别测定术后6 h、24 h、48 h两组切口痛、宫缩痛、Ramsay评分，记录术后阿片类药物不良反应。结果Q组术后6 h宫缩痛评分（1.1±0.2）分明显低于M组（1.8±0.4）分（P＜0.05）；Q组术后24 h宫缩痛评分（1.3±0.2）分明显低于M组（2.0±0.4）分（P＜0.05）；Q组术后48 h宫缩痛评分为（0.9±0.2）分明显低于M组（1.5±0.3）分（P＜0.05）。Q组术后48 h内瘙痒、恶心、呕吐发生率均明显低于M组（P＜0.05）。 结论羟考酮用于剖宫产硬膜外术后镇痛安全有效、不良反应发生率较吗啡低。

吗啡；羟考酮；剖宫产术；硬膜外镇痛

［Abstract］Objective To investigate the ana1gesic safety and effect assessment of epidura1 oxycodone used for post-cesarean ana1gesia.Methods From February to May 2015，sixty women（ASA I-Ⅱ）schedu1ed for e1ective cesarean de1ivery with epidura1 anesthesia were randomLy divided into two groups.A does of 2 mg epidura1 morpine or oxycodone was separate1y used in group M or group Q at the time of suturing peritoneum，then at the end of the surgery a PCEA was used.The PCEA so1ution contain 0.15%ropivacaine 100 mL p1us 4 mg oxycodone or 4mg morpine（group Q or group M）.The epidura1 PCA device was set up to de1iver a 2 mL bo1us with a 20-min 1ockout interva1 and background infusion at 2 mL h-1.The VAS scores of incision pain，uterine contraction pain scores and Ramsay sedation scores，side efficts such as nausea，vomiting and pruritus at 6 h，24 h and 48 h were recorded.Results Within 6 h，24 h，48 h the uterine contraction pain scores in group Q were（1.1±0.2）、（1.3±0.2）（0.9±0.2）1ess than that in group M（1.8±0.4）、（2.0± 0.4）（1.5±0.3）（P＜0.05）.Side effects such as nausea，vomiting and pruritus in group Q were 1ess than that in group M （P＜0.05）.Conclusion Epidura1 oxycodone for post-cesarean ana1gesia was as effective and safe as morpine，with fewer side-effects.

［Key words］Oxycodone；Morphine；Ceasarean de1ivery；Epidura1 ana1gesia

椎管内使用吗啡可以为剖宫产术后提供高效、持久的镇痛，但可能导致术后恶心、呕吐及皮肤瘙痒等阿片相关不良反应。羟考酮是目前临床上唯一可使用的μ、κ双受体激动阿片类镇痛剂，静注镇痛效能与吗啡相当，但阿片类药物不良反应较轻［1］。椎管内应用羟考酮注射液，是否有相似作用，相关文献报道较少，我们将羟考酮用于剖宫产术后硬膜外镇痛，评价羟考酮用于硬膜外镇痛的安全性、有效性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，并签署患者知情同意书。选择我院2015年2～5月择期行剖宫产术的产妇60例，ASAⅠ～Ⅱ级，初产且妊娠≥37周，术后根据随机数字表，随机分为吗啡自控镇痛组（M组，n=30）和羟考酮自控镇痛组（Q组，n=30）。两组产妇的身高、体重、年龄、孕周等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2排除标准

对研究所涉及的药物过敏、长期使用阿片类药物或同时接受阿片类药物治疗者，存在硬膜外麻醉禁忌者，术前即存在皮肤瘙痒者，不能区分切口痛与宫缩痛者等。

1.3方法

产妇术前常规禁食8 h，禁饮4 h。入室后连接多功能监测仪监测EKG、SpO2和NIBP。开放静脉通路，输注乐加。所有产妇均行连续硬膜外麻醉，选择L2/3硬膜外间隙穿刺，成功后向头端置入硬膜外导管4 cm左右，妥善固定后改平卧位，予2%的利多卡因3 mL作试验剂量，5 min后测试麻醉平面，排除蛛网膜下腔阻滞和导管置入血管内后，予0.75%盐酸罗哌卡因（阿斯利康，规格10 mL：75 mg，国药准字H20140764）硬膜外阻滞，控制平面到达T6左右后可开始手术。若出现低血压（NIBP≤90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），可使用麻黄素6 mg静脉注射提升血压，若出现心动过缓（HR≤60）可使用阿托品0.5 mg静脉注射提升心率。术后给予盐酸昂丹司琼注射液8 mg（齐鲁制药有限公司，规格4 mL：8 mg，国药准字H10970064）静脉注射，防止术后恶心、呕吐。手术结束前关腹时经硬膜外导管注入负荷量，手术结束时连接一次性镇痛泵（Smith，美国）。M组，负荷量为0.04%盐酸吗啡（东北制药沈阳第一制药有限公司，规格1 mL：10 mg，国药准字H21022436）5 mL，PCEA配方：吗啡4 mg+0.75%盐酸罗哌卡因20 mL/100 mL；Q组，负荷量为0.04%盐酸羟考酮（萌蒂制药有限公司，规格1 mL：10 mg，国药准字J20130142）5mL，PCEA配方：盐酸羟考酮4 mg+0.75%盐酸罗哌卡因20 mL/100 mL。电子镇痛泵参数设置为：背景剂量：2 mL/h，追加剂量2 mL/次，锁定时间20 min，镇痛持续48 h。

1.4评价指标

记录产妇的一般情况（年龄、身高、体重、孕周），观察术后6 h、24 h和48 h切口疼痛、宫缩疼痛程度和Ramsay评分。镇痛效果采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）（0分为无痛，10分为剧痛）、宫缩痛评分（0分：无痛；1分：轻微痛；2分：宫缩痛明显但能忍受；3分：宫缩痛难以忍受）。定义：宫缩痛为来源于腹腔内的间断的、定位不清的钝痛，与子宫收缩有关；而切口痛为持续的、位于切口及周围组织表面的烧灼样锐痛［2］。Ramsay评分（1分：清醒、焦虑、烦躁；2分：清醒、安静合作；3分：嗜睡，对指令反应敏捷；4分：浅睡眠状态，可迅速唤醒；5分：入睡，对呼叫反应迟钝；6分：深睡，呼唤不醒）。记录术后48 h内PCA总次数、阿片类药物不良反应（恶心、呕吐、头昏、瘙痒、呼吸抑制等）及神经系统并发症（下肢无力、麻木、感觉异常等）。

1.5统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析或独立样本t检验，采用LSD法进行两两比较；计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般情况比较

入选的60例患者均完成观察。两组产妇的年龄、身高、体重、孕周时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。术后48 h两组PCA总次数M组（1.3± 0.5）次，Q组（1.5±0.6）次，两组比较差异无统计学意义（t=-1.403，P＞0.05）；两组患者术后均未观察到明显呼吸抑制及神经系统并发症。

表1　两组患者一般资料比较（±s）

表1　两组患者一般资料比较（±s）

组别　n　年龄（岁）　体重（kg）　身高（cm）　孕周（周）M组Q组30 30 27.8±7.2 27.4±7.8 71.3±6.1 70.9±6.5 162.6±3.4 163.5±3.8 38.6±0.8 38.8±1.0

2.2两组患者切口痛VAS、宫缩痛评分和Ramsay评分比较

术后6 h，M和Q组的宫缩痛评分比较，t=8.573，P＜0.01，说明Q组的宫缩痛评分明显低于M组；术后24 h，M和Q组的宫缩痛评分比较，t=8.573，P＜0.01，说明Q组的宫缩痛评分明显低于M组；术后48 h，M和Q组的宫缩痛评分比较，t=9.115，P＜0.001，说明Q组的宫缩痛评分明显低于M组。两组间术后6 h、24 h、48 h的切口痛评分和Ramsay评分差异无统计学意义（P＞0.05）。M组的三个时间点上的切口痛评分、宫缩痛评分存在统计学差异，M组的三个时间点上的Ramsay评分无统计学差异。Q组的三个时间点上的切口痛评分、宫缩痛评分、Ramsay评分均存在统计学差异，见表2。

表2　两组患者切口痛VAS、宫缩痛评分和Ramsay评分比较（±s，分）

表2　两组患者切口痛VAS、宫缩痛评分和Ramsay评分比较（±s，分）

注：与M组6 h比较，aP＜0.05；与24 h比较，*P＜0.05；与48 h比较，ΔP＜0.05

组别　n　F值P值术后6 h　24 h　48 h切口痛评分M Q t 值30 30 42.353 34.667 ＜0.01 ＜0.01 P值宫缩痛评分1.7±0.3 1.6±0.4 1.095 0.278 2.1±0.3*2.2±0.5*-0.939 0.351 1.3±0.4*Δ1.4±0.2*Δ-1.225 0.226 M Q t 值30 30 13.902 30.000 0.024 ＜0.01 P值Ramsay评分1.8±0.4 1.1±0.2a8.573 ＜0.01 2.0±0.4*1.3±0.2a*8.573 ＜0.01 1.5±0.3*Δ0.9±0.2a*Δ9.115 ＜0.012.093 3.684 0.129 0.029 M Q t 值30 30 P值2.1±0.3 2.0±0.4 1.095 0.278 2.2±0.3 2.1±0.5 0.939 0.351 2.3±0.5 2.3±0.4*0.000 1.000

2.3两组患者术后不良反应比较

两组间术后恶心的发生率比较，差异有统计学意义（χ2=6.667，P＜0.05）；两组间术后呕吐的发生率比较，差异有统计学意义（χ2=4.043，P＜0.05）；两组间术后皮肤瘙痒的发生率比较，差异有统计学意义（χ2=7.680，P＜0.05）。见表3。

表3　两组患者术后不良反应比较［n（%）］

3　讨论

剖宫产术后疼痛与其他术后疼痛有所不同，患者除切口疼痛外，宫缩疼痛也是其术后疼痛的重要来源。宫缩痛为内在的，间断阵发性绞痛，为由子宫收缩造成的内脏痛觉［2］。临床上剖宫产术后常规使用缩宫素以促进子宫复旧和减少产后出血，子宫收缩致局部组织缺血，产生如缓激肽、白三烯、P物质、组胺等致痛物质，这些物质刺激伤害感受器，冲动由交感神经的感觉神经纤维传入，从子宫和下腹部的神经丛进入腰交感神经链，并进入胸10、11、12和腰1节段［3］，再进入脊髓背角，引起疼痛。通过阻滞上述子宫收缩痛的传导路径可以阻断痛觉的传入［3］。椎管内使用吗啡可以为剖宫产提供高效、持久的术后镇痛，所以临床上常常在剖宫产术后硬膜外注入吗啡来镇痛。硬膜外腔注入吗啡后，主要通过两方面发挥作用，一方面吗啡透过硬脊膜作用于脊髓后角的阿片受体；另一方面，吗啡被硬膜外静脉丛吸收，经血液循环作用于中枢神经系统的阿片受体。两者均通过脑和脊髓阻断神经递质—脑啡肽与阿片受体的痛觉脉冲的正常传导过程而镇痛［4］，但吗啡缺点是抑制宫缩疼痛不足，需要辅助使用非甾体类抗炎药来弥补［5］。

羟考酮是阿片类生物碱的半合成蒂巴因衍生物，虽然羟考酮的镇痛效能与吗啡相当［1］，但其有独特的μ和κ受体双受体激动作用。κ受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用，κ受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛［6］，所以羟考酮对内脏痛有很好的缓解作用［7］。因此羟考酮对内脏痛的缓解可能更有优势。国内多项研究表明口服或静脉注射羟考酮能够有效缓解宫缩痛［8，9］，但硬膜外使用羟考酮用于术后镇痛的相关研究报道不多，M.Kokki等［10］研究显示：硬膜外使用羟考酮后能快速进入脑脊液中，脑脊液中浓度远高于血浆浓度，镇痛效能要强于静脉使用，与硬膜外吗啡相比同样安全有效，不良反应发生率较低。由于吗啡椎管内镇痛存在封顶效应，即在一定剂量范围内吗啡的镇痛效果随着剂量的增加而提高，超过此剂量范围，增加剂量镇痛效果不再提高，反而不良反应大幅提高［11］，所以本研究中按照本院以往的临床经验，采用硬膜外负荷量吗啡2 mg，继以每天硬膜外持续泵入2 mg进行术后镇痛，研究组则采用同剂量羟考酮行硬膜外镇痛。本研究中研究组Ramsay评分、切口痛VAS无统计学差异，而宫缩痛评分明显低于吗啡组，表明硬膜外使用羟考酮对宫缩痛镇痛效能强与吗啡。两组均未观察到观察到明显呼吸抑制及神经系统并发症，表明与吗啡相比，硬膜外使用羟考酮同样安全、有效。

脑内μ受体主要分布在与痛觉和呼吸及恶心、呕吐相关的区域，如三叉神经核、楔状核、丘脑、中脑导水管周围灰质、篮斑以及孤束核、疑核［1］。瘙痒中心学说认为，阿片类药物进入脑脊液中到达三叉神经脊束核，作用于其中的阿片受体导致瘙痒，而这一过程是由μ受体介导的［12］。阿片类药物进入脑脊液中，到达上述区域，主要通过激动μ受体，导致恶心、呕吐、瘙痒及呼吸抑制，所以阿片类药物所致不良反应主要与中枢μ受体激动相关。吗啡为μ受体激动剂，对μ受体有很高的亲和力，而镇痛作用主要通过激动μ受体实现，其主要不良反应表现为呼吸抑制、恶心、呕吐及瘙痒等。有报道，硬膜外吗啡镇痛发生恶心、呕吐的概率可达50%以上，瘙痒的发生率大约60%［12］。皮肤瘙痒是椎管内吗啡镇痛最常见的并发症。由于雌激素与阿片受体相互作用［13］，产妇瘙痒的发生率也较其他人群增高［14］。椎管内注射吗啡导致急性瘙痒往往持续时间较长，使用抗组胺药等治疗效果不佳，使用μ受体拮抗剂逆转，又影响吗啡的镇痛效果，在一定程度上影响产妇术后康复的质量。国外研究表明，使用羟考酮硬膜外镇痛，相比吗啡硬膜外镇痛，阿片类相关不良反应低［10，15］。在本研究中羟考酮组阿片类药物引起的恶心、呕吐、瘙痒发生率等不良反应发生率要低于吗啡组，特别是瘙痒的发生率要比吗啡组低得多。我们推测是由于羟考酮的镇痛机制与吗啡并不完全相同，羟考酮镇痛可能主要通过κ受体介导［16］，而其对μ受体的亲和力又低，只有吗啡的1/5～1/10［15］，所以阿片类相关不良反应低。由于本研究样本量小，此结论还有待进一步研究。

综上所述，羟考酮PECA用于剖宫产术后镇痛，镇痛效果好，安全有效，不良反应发生率低，值得在临床上推广使用。

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Clinic investigation of epidural oxycodone for post-cesarean analgesia

LU YanfengWU WanjunYUN Huifang
Department of Anesthesio1ogy，Changzhou NO.2 Peop1e's Hospita1 in Jiangsu Province，Changzhou213100，China

R614

B

1673-9701（2016）16-0110-04

2016-04-27）