尿激酶溶栓治疗对急性脑梗死出血患者血清基质金属蛋白酶-9水平的影响

沙　丹　林文涛湖北省仙桃市第一人民医院检验科，湖北仙桃　433000

尿激酶溶栓治疗对急性脑梗死出血患者血清基质金属蛋白酶-9水平的影响

沙丹林文涛
湖北省仙桃市第一人民医院检验科，湖北仙桃433000

目的 探讨尿激酶溶栓治疗对急性脑梗死出血患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平的变化及其临床疗效。方法 选择2012年10月～2015年10月在我院诊治的急性脑梗死出血患者80例，根据随机数字表法分为治疗组与对照组各40例。常规基础治疗基础上，对照组应用重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗，治疗组应用尿激酶溶栓治疗，观察两组患者神经功能缺损、临床疗效、并发症及血清MMP-9水平的变化，治疗观察时间为7 d。结果 治疗后治疗组与对照组NIHSS评分分别为（6.35±1.33）分和（9.18±1.83）分，明显低于治疗前的（14.25± 1.55）分和（14.28±1.86）分（P＜0.05），同时组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。经过治疗，对照组和治疗组的有效率分别为82.5%、95.0%。治疗组治疗期间的再出血、颅内感染、迟发脑积水等并发症发生情况明显少于对照组（P＜0.05）。治疗后治疗组与对照组血清MMP-9含量分别为（82.33±12.83）ng/mL和（182.33±11.44）ng/mL，明显低于治疗前的（534.25±16.12）ng/mL和（531.28±21.23）ng/mL（P＜0.05），同时组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论尿激酶溶栓治疗能缓解急性脑梗死出血患者神经功能障碍，降低并发症的发生，从而提高治疗疗效，其作用的发挥可能与有效促进血清MMP-9含量降低有关。

尿激酶；溶栓治疗；急性脑梗死；脑出血；基质金属蛋白酶-9

［Abstract］Objective To investigate the changes of serum matrix metalloproteinase-9（MMP-9）levels and the clinical effects analysis of urokinase thrombolytic therapy in patients with acute cerebral infarction and hemorrhage.Methods 80 patients with acute cerebral infarction and hemorrhage in our hospital from October 2012 to October 2015 were divided into the treatment group and the control group according to the random number table method，40 cases in each group.On the basis of the conventional treatment，the control group was treated with the recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis，and the treatment group was given the urokinase thrombolytic therapy.The neurological function，clinical efficacy，complications and changes of serum MMP-9 levels were observed.Treatment lasted for 7d. Results After treatment，the NIHSS scores in the treatment group and the control group were（6.35±1.33）points and （9.18±1.83）points that were significantly lower than before treatment of（14.25±1.55）points and（14.28±1.86）points（P＜0.05），there were statistically significant differences between the two groups（P＜0.05）.After the treatment，the response rates in the treatment group and the control group were 95.0%and 82.5%，respectively that the treatment group were significantly higher efficiency（P＜0.05）.The rebleeding，intracranial infection，delayed hydrocephalus and other complications in the treatment group during treatment were significantly less than the control group（P＜0.05）.After treatment，the serum MMP-9 contents in the treatment group and the control group were（82.33±12.83）ng/mL and（182.33±11.44）ng/mL that were significantly lower than before treatment of（534.25±16.12）ng/mL and（531.28±21.23）ng/mL（P＜0.05），there were statistically significant differences between the two groups（P＜0.05）.Conclusion The treatment of urokinase thrombolytic therapy of acute cerebral infarction and hemorrhage can ease neurological dysfunction，reduce the incidence of complications，thereby improve treatment efficacy，its role may be related to the effective decrease the serum MMP-9 levels.

［Key words］Urokinase；Thrombolytic therapy；Acute cerebral infarction；Cerebral hemorrhage；Matrix metalloproteinase-9

目前脑血管病在我国已超过恶性肿瘤，是致死率最高的一种疾病，减小脑血管患者的残疾率和死亡率是现阶段医学界急需解决的一大问题。急性脑梗死后出血是临床上比较常见的脑血管病，发病机制现今尚未完全明了，治疗关键是早期清除脑内血肿、保持脑脊液循环通畅，减少并发症的发生率［1-3］。尿激酶是国内使用的主要溶栓药物，通常剂量越大，作用时间越长，溶解血凝块的时间越短，溶解血凝块效果越好。但在临床应用中也存在较多的并发症［4，5］。近年研究发现，急性脑梗死后出血和细胞外基质降解以及血脑屏障损伤具有紧密的联系，尤其是基质金属蛋白酶-9 （MMP-9）是引起微循环损伤的主要成分，与脑水肿和出血性转化有一定关联性。为此，本文初步探讨了尿激酶溶栓治疗急性脑梗死后出血患者血清MMP-9水平的变化及其临床疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

研究对象是80例急性脑梗死后出血患者，均为2012年10月～2015年10月由本院接收并医治，均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的急性脑梗死诊断标准，并经头颅CT或MRI证实；年龄18～70岁，知情同意本研究，患者或家属签暑知情同意书，并得到医院伦理委员会的批准。排除标准：已有呼吸、循环或脑干功能衰竭；发病前服用抗凝剂、抗血小板药物、纤溶剂等影响凝血功能的药物；合并血液病、肝病、严重心肺肾等疾病；既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血。所有患者采取按照随机数字表法分为对照组和治疗组，各40例。对照组中男26例，女14例，年龄19～70岁，平均（58.6±9.2）岁；治疗组中男27例，女13例，年龄18～69岁，平均（57.6±8.9）岁。两组患者的Hunt-Hess分级、高血压/糖尿病病史、收缩压与舒张压等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

对照组：应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，德国勃林格殷格翰公司，20 mg/支）0.6 mg/kg静脉滴注，3 h内滴完。治疗组：尿激酶（广东天普医药公司，25万IU/支）150万IU，溶于100 mL生理盐水中，持续静脉滴注30 min。两组患者维持24 h的溶栓治疗之后，通过头颅CT检查，对于无脑出血的患者应用75 mg/d硫酸氢氯吡格雷（波立维片剂，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司）治疗。治疗时间均为7 d。

1.3观察指标

1.3.1神经功能缺损评分采用美国国立卫生研究院设计的卒中量表（NIHSS）评分，评定时间为治疗之前和治疗7 d后。

1.3.2疗效标准在治疗7 d后进行评定，采用Karnofsky评分0～100分进行分析，分数越高，症状及体征越好，分为治愈（90～100分）、显效（70～89分）、有效（40～69分）、无效（0～39分）等四个级别，通过前三项之和计算总有效率。

1.3.3并发症观察与记录两组治疗7 d后发生的并发症情况，主要包括再出血、颅内感染、迟发脑积水等。

1.3.4血清MMP-9检测 所有患者在治疗前与治疗7 d后抽取空腹肘静脉血3～5 mL，4℃低温离心（1000 r/min）后分离血清，取上层血清应用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定MMP-9含量（试剂盒购自购自美国 R &D公司）。

1.4统计学方法

采用SPSS14.0统计软件，通过（x±s）的形式体现计量资料，通过t检验法和方差进行组间比较，通过百分比的形式体现计数数据和构成比，通过χ2法进行对比分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后NIHSS评分比较

治疗前两组NIHSS评分无显著性差异，治疗后治疗组与对照组NIHSS评分分别为（6.35±1.33）分和（9.18±1.83）分，均明显低于治疗前的（14.25±1.55）分和（14.28±1.86）分（P均＜0.05），并且治疗后治疗组NIHSS评分显著低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1　两组治疗前后NIHSS评分比较（x±s，分）

2.2两组治疗有效率比较

对照组和治疗组治疗有效率分别为82.5%、95.0%。治疗组有效率明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2　两组治疗有效率比较

2.3两组治疗期间并发症发生情况比较

治疗组治疗期间的再出血、颅内感染、迟发脑积水等并发症的发生率明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。2.4两组治疗前后血清MMP-9含量比较

表3　两组治疗期间并发症发生情况比较［n（%）］

治疗前两组血清MMP-9含量无显著性差异，治疗后治疗组与对照组血清MMP-9含量分别为（82.33±12.83）ng/mL和（182.33±11.44）ng/mL，都明显低于治疗前的（534.25±16.12）ng/mL和（531.28± 21.23）ng/mL（P均＜0.05），并且治疗后治疗组血清MMP-9含量明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4　两组治疗前后血清MMP-9含量比较（±s，ng/mL）

表4　两组治疗前后血清MMP-9含量比较（±s，ng/mL）

组别　n　治疗前　治疗后　t值　P治疗组对照组t值P 40 40 534.25±16.12 531.28±21.23 0.19 ＞0.05 82.33±12.83 182.33±11.44 9.13 ＜0.05 45.82 34.91 ＜0.05 ＜0.05

3　讨论

急性脑梗死后出血是脑血管病较常见的一种严重临床类型，但如果血流迅速恢复，损伤是可逆的，神经细胞可存活并恢复功能，脑代谢障碍也可得以恢复［6，7］。故急性脑梗死后出血治疗的关键在于增加缺血局部的有效灌注量和及时改善脑循环。溶栓治疗是能迅速开通闭塞脑血管的有效方法，能及时恢复梗死区血液供应，挽救缺血半暗带，减轻再灌注损伤［8］。而在溶栓药物治疗中，重组组织型纤溶酶原激活剂与尿激酶对缺血性脑梗死均具有较好的治疗作用，特别是尿激酶作为外源性非特异纤溶酶的直接激活剂，本身不与纤维蛋白结合，可产生纤溶酶，清除抑制因子抑制纤溶酶的影响，对于血肿的溶解效果也较好，同时体现了副作用小、无抗原性以及重复使用等优点［9］。

本研究显示，治疗后两组NIHSS评分都明显低于治疗前NIHSS评分。经过治疗，对照组和治疗组的有效率分别为82.5%、95.0%，可见治疗组的效果更好，说明尿激酶溶栓治疗能有效改善患者临床症状，提高总体治疗效果。

从急性脑梗死后出血的病理生理学状态看，患者脑部存在半暗带的脑血流，一旦血流恢复，受损神经元的功能可迅速恢复正常［10］。但是溶栓治疗也可发生严重的致命性颅内再出血并发症，导致严重的预后。溶栓之后初期再灌注的一个标志是梗死灶中出现少量出血的情况，对临床治疗和预后具有一定的改善功能。而尿激酶在血流中可被血浆-巨球蛋白抑制活性，因此局部用药更有优越性，安全性也比较高［11］。本研究显示，治疗组治疗期间的再出血、颅内感染、迟发脑积水等并发症发生情况都明显少于对照组（P＜0.05）。同时也有研究表明在密闭空间内溶解10 mL血肿所需的尿激酶最低量为1万U，为此为规避应用大剂量尿激酶导致再出血的风险，在剂量上也要合理进行选择［12］。

国内外研究表明，血脑屏障的破坏与基质金属蛋白酶（MMPs）密切相关，脑缺血再灌注后MMPs能够提高神经细胞的凋亡速度、导致炎性细胞浸润程度提高、使脑水肿出现机率提高、对血脑屏障产生破坏影响，进而使脑出血病情加重［13］。MMP-9是脑梗死病理学改变的重要介质，急性脑梗死后表达上调，并随后使血脑屏障和神经血管细胞外基质成分降解，从而导致血脑屏障的破坏和出血性转化［14，15］。本研究显示，治疗后两组血清MMP-9水平分别都明显低于治疗前水平（P＜0.05），说明尿激酶溶栓疗法对于血清MMP-9含量的减少具有促进作用，从而有利于改善预后。表明尿激酶溶栓治疗急性脑梗死后出血能缓解神经功能障碍，降低并发症的发生，从而提高治疗疗效，其作用的发挥可能与有效促进血清MMP-9水平降低有关。

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Effect of intravenous thrombolytic therapy with urokinase on serum matrix metalloproteinase-9 levels in patients with acute cerebral infarction and hemorrhage

SHA DanLIN Wentao
Department of Clinical Laboratory，the First People's Hospital of Xiantao City in Hubei Province，Xiantao433000，China

R743.3

A

1673-9701（2016）17-0001-03

（2016-03-29）