醋酸曲普瑞林用于多囊卵巢综合征促排卵的临床观察

隋 洋 周 敏

辽宁省计划生育科学研究院生殖中心(沈阳，110031)

醋酸曲普瑞林用于多囊卵巢综合征促排卵的临床观察

隋 洋 周 敏

辽宁省计划生育科学研究院生殖中心(沈阳，110031)

多囊卵巢综合征(PCOS)具有复杂的生殖内分泌功能紊乱，促排卵过程中有多卵泡发育的倾向，尤其是部分难治性PCOS患者，卵泡刺激素(FSH)阈值低，阈值窗窄，极易发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)。绒毛膜促性腺激素(hCG)被认为是OHSS的引发因子[1]。使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)刺激垂体释放黄体生成激素(LH)和FSH，替代hCG诱导卵母细胞最后成熟，预防OHSS的发生，已经得到国内外学者的公认[2]。但由于GnRH-a刺激垂体产生FSH、LH时间短，作用弱，常会导致黄体功能不足，降低妊娠率，增加流产率。为探讨适宜的使用剂量和黄体支持方法，笔者观察对OHSS高风险的门诊促排卵患者，使用醋酸曲普瑞林诱发排卵，应用微粒化黄体酮进行黄体支持的临床效果，并与hCG诱发排卵的周期进行比较，报告如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2013年5～9月在本院门诊进行促排卵治疗的排卵障碍患者中，符合2003年鹿特丹PCOS诊断标准；子宫、输卵管造影双输卵管通畅；体格检查、辅助检查(包括男方精液分析)均未见异常；考虑不孕原因为单纯PCOS共178例，共241个促排卵周期。其中使用醋酸曲普瑞林诱发排卵65周期，hCG诱发排卵176周期。

1.2 方法

1.2.1 促排卵方案 使用短效口服避孕药1～3个周期，调节基础内分泌水平至正常范围。使用克罗米芬和(或)尿促性腺激素(HMG)促排卵。

1.2.2 诱发排卵方法 当hCG日直径>15mm的卵泡数≥4个，或有较多直径10～14mm的卵泡发育，E2水平>6222pmol/L时，使用醋酸曲普瑞林( 达菲林，益普生生物技术公司)0.1mg诱发排卵。其余使用hCG(广东丽珠医药集团)10000U诱发排卵。

1.2.3 黄体支持方法 黄体支持共14d。醋酸曲普瑞林组每日给予微粒化黄体酮胶丸(浙江仙琚制药股份有限公司)300mg (分2次)口服，hCG组每日给予微粒化黄体酮胶丸200mg口服。排卵后5～6d测定血清P、E2水平。如果排卵后14d测定尿hCG阳性，则黄体支持治疗至妊娠6～8周，逐渐减量、停药。

1.2.4 结果判定 排卵：醋酸曲普瑞林或hCG注射后48h优势卵泡消失或塌陷变形视为排卵。临床妊娠：排卵后14～16d尿hCG阳性为生化妊娠，2周后阴道超声见宫腔内孕囊，或流产见孕囊排出确诊为临床妊娠。OHSS分级：采用Golan分级法。

1.2.5 观察指标 OHSS发生率、排卵数、排卵率、黄体中期血清P与E2水平、黄体期天数、临床妊娠率、早期流产率及多胎率。

1.2.6 统计学分析 采用SPSS13.0统计软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，入组数据较少时用Fisher's Exact 检验。OHSS发生率采用二项分布检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况

基础LH/FSH值、hCG日血清E2水平，醋酸曲普瑞林组与hCG组均有统计学差异(P<0.05)。见表1。平均年龄、不孕时间、体重指数(BMI)、血清基础T、空腹胰岛素水平均无统计学差异(P>0.05)。见表1。

2.2 排卵率及排卵数

两组组排卵数有统计学差异(P<0.05)，排卵率无统计学差异(P>0.05)。 见表1。

2.3 黄体期激素水平、黄体期天数

黄体中期P水平两组无统计学差异(P>0.05)，均无低于31.8nmol/L者；E2水平有统计学差异(P<0.05)。黄体期天数两组无统计学差异(P>0.05)，醋酸曲普瑞林组有2周期明显缩短，分别为3、10d，hCG组有1周期11d。见表1。

2.4 妊娠及并发症

醋酸曲普瑞林组妊娠率、流产率分别为27.7%(18/65)、5.6%(1/18)，与hCG组的25.0%(44/176)、11.4%(5/44)相似。醋酸曲普瑞林组有3个周期发生轻度OHSS，发生率4.6%，无中重度发生；hCG组无OHSS发生。醋酸曲普瑞林组18周期妊娠中2周期发生双胎妊娠，发生率11.1%，无三胎及以上妊娠发生；hCG组中1周期发生双胎妊娠，发生率2.3%。

表1 醋酸曲普瑞林组与hCG组参数比较±s)

*与hCG组比较P<0.05

3 讨论

醋酸曲普瑞林是人工合成的促性腺激素类似物。使用GnRH-a模拟自然LH、FSH峰与自然周期不同。自然周期的峰有3个时相，迅速上升支14 h，平台期14 h，下降支20 h，共48 h。GnRH-a诱发峰仅2个时相，短的上升支>4 h，长的下降支>20 h，共24～36 h。文献报道，晚卵泡期给予曲普瑞(triptorelin)0.2 mg诱发排卵，使用后4 h LH达峰值，使LH 从0.9 U/L上升到130 U/L， 36h均返回基线，降至4.8 U/L；FSH 8 h达峰值，由5．8 U/L升至19．2 U/L[4]。它在人体内的代谢过程远远短于hCG，而且激活LH/hCG受体的能力弱，比hCG诱发排卵上调血管内皮生长因子(VEGF)明显降低， 因此减少或完全防止OHSS的发生[4]。本文多卵泡发育组4.6%发生轻度OHSS，无中重度OHSS发生。同理，醋酸曲普瑞林诱发排卵，刺激促性腺激素释放的时间短、作用弱，也容易造成黄体功能不足。 所以，寻找适宜的GnRH-a剂量、建立合理的黄体支持方案，是继续研究的重点。考虑到Krause等[6]用0.5mg醋酸曲谱瑞林诱发排卵，用黄体酮支持黄体，结果E2、P水平均低，所以本文采用0.1mg醋酸曲普瑞林诱发排卵，排卵后每天口服黄体酮300mg(分2次)，绝大多数周期黄体功能良好，黄体维持时间足够，黄体中期E2水平在正常范围。

醋酸曲普瑞林组有1个周期(1.7%)有15个左右直径>14mm的卵泡发育，hCG日E2为20267.1 pmol/L，黄体期3d。在促排卵过程中卵泡发育较多， 尿促性腺激素(HMG)停药2d，考虑减量过于迅速，类似Coasting疗法，导致大量颗粒细胞凋亡，E2迅速下降，只3d就月经来潮。总结经验教训，此周期优势卵泡发育过多，为避免严重OHSS以及多胎妊娠的发生，最好放弃治疗或转为试管婴儿助孕。

自然周期排卵是由FSH 和LH 峰诱发卵母细胞最后成熟，恢复减数分裂，卵泡破裂排卵。GnRH-a除了诱发LH峰，还能够模仿自然周期，诱发FSH峰。FSH峰可能诱发黄体化颗粒细胞LH受体形成，核成熟恢复减数分裂，卵丘扩散。研究证实，诱发排卵加人FSH明显改善卵母细胞的发育能力，表现为获卵率和受精率提高。可能与促进黄体化颗粒细胞LH受体的形成有关[7]。体外实验进一步证实，FSH 可激活体外培养颗粒细胞的纤溶酶原激活物的活性，纤溶酶原激活物能将纤溶酶原转变为有活性的水解蛋白纤溶酶，使卵母细胞脱离卵泡壁，并促进卵泡壁破裂。FSH还能保持卵母细胞与卵丘细胞之间的缝隙连接开放，在信号转导中发挥作用[8]。

对于不孕患者的治疗，医生有责任使用更温和，更安全，更接近自然的方法帮助患者妊娠。医生也要考虑到患者促排卵治疗花费了大量的时间、精力，精神和经济上都承受很大压力，在病情允许的情况下尽量减少放弃周期，是患者愿意接受的。在多卵泡发育时，低剂量醋酸曲普瑞林诱导排卵安全、有效，基本上避免了中、重度OHSS的发生，同时没有明显增加多胎妊娠的发生，避免取消周期。口服黄体酮支持黄体，弥补了黄体功能不足，与hCG有相似的妊娠率和流产率，是比较适宜的方案组合。

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[责任编辑：张 璐]

2016-04-07

2016-05-11