维格列汀对难治性2型糖尿病患者治疗效果的观察研究

陈亮+陈志江+林锦信+邝建+裴剑浩+陈红梅

【摘要】 目的 探讨维格列汀对难治性2型糖尿病患者的治疗效果。方法 25例使用多种降糖药物联合治疗血糖仍控制不佳的难治性2型糖尿病患者， 完成基线评估后， 在原有降糖方案基础上加用维格列汀50 mg b.i.d.共治疗4周， 治疗前后均进行空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的检测。结果 治疗前患者平均FPG（13.5±2.7）mmol/L， 平均2 h PG为（16.9±1.9）mmol/L， 平均HbA1c为（11.5±1.6）%。加用维格列汀治疗4周后， 患者FPG及2 h PG均较前显著下降（P<0.05）， HbA1c亦有下降的趋势， 但差异无统计学意义（P>0.05）。结论 维格列汀对难治性2型糖尿病患者具有良好的降糖效果， 并且具有良好的安全性。

【关键词】 2型糖尿病；难治性；血糖；维格列汀

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.21.143

最新流行病学调查显示， 我国现有糖尿病患者逾1.139亿， 其中超过60%糖尿病患者的血糖控制未能达到指南推荐的降糖目标[1]。随着病程的进展， 2型糖尿病患者胰岛功能失调逐渐加重， 胰岛β细胞功能衰竭及餐后胰高血糖素不适当升高同时存在[2， 3]， 往往联用多种降糖药物也难以获得满意的疗效。如何有效降低这些患者的血糖水平， 减少远期并发症的风险， 是糖尿病管理的一大挑战。

近年来， 维格列汀等T细胞表面抗原CD26（DPP-4）抑制剂被广泛用于2型糖尿病的降糖治疗。DPP-4抑制剂通过抑制肠促胰素的降解来提高其血浓度， 从而葡萄糖依赖性地刺激β细胞分泌胰岛素， 并抑制餐后胰高血糖素的水平[4]。该类药物已被我国最新的2型糖尿病防治指南推荐， 可用于单药或多药联合治疗血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者[5]。本研究在多种降糖药物联合仍无法降糖达标的2型糖尿病患者中， 探讨加用维格列汀治疗的有效性及安全性， 以进一步指导临床实践。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2015年1～12月在广东省人民医院内分泌门诊就诊的2型糖尿病患者25例， 已确诊为2型糖尿病， 均有规律性复诊， 均符合难治性糖尿病范畴。在接受维格列汀治疗前， 所有患者均对研究流程充分知情， 并告知患者可能存在的超说明书使用的注意事项， 并签署知情同意书。所有患者均于清晨空腹10 h后采血检测FPG及HbA1c， 并在进食早餐后采静脉血检测2 h PG。完成基线检查后， 给予维格列汀50 mg b.i.d.， 共4周。初次复诊时间为1～4周， 完成4周治疗后， 重复进行上述FPG、2 hPG及HbA1c检测。记录整个研究中的不良事件。

1. 2 难治性糖尿病标准[6] 已采用多种降糖药物血糖仍控制不佳：已联用3种口服降糖药或2种口服药+1种及以上胰岛素或联用2种及以上口服降糖药， 但调整频率在3次/4周或以上。所用口服药物剂量均为中、大剂量， 胰岛素>40 U/d。

4周内检测持续血糖升高， FPG>10 mmol/L， 餐后血糖>14 mmol/L，

8周内连续2次HbA1c>9%。

1. 3 难治性糖尿病排除标准 已诊断1型糖尿病， 糖尿病酮症酸中毒等急性并发症， 严重感染， 妊娠， 大手术围手术期， 心脑卒中， 严重肝肾功能损害， 社交环境重大应激事件， 药物长期漏服、变质以及胰岛素注射技术错误等药物因素。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数 ± 标准差（ x-±s）表示， 采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 25例患者中男20例， 女15例。平均年龄（51±12）岁， 糖尿病病程（4.8±2.9）年。治疗前患者平均FPG为（13.5±2.7）mmol/L， 平均2 h PG为（16.9±1.9）mmol/L， 平均HbA1c为（11.5±1.6）%。加用维格列汀治疗4周后， 患者FPG及2 h PG均较前显著下降（P<0.05）， HbA1c亦有下降的趋势， 但差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 在整个治疗过程中， 患者对维格列汀的耐受性良好。4周治疗期间， 无低血糖、胃肠道反应、过敏、心血管事件等不良事件的报告。

3 讨论

多种药物联合治疗都无法控制的“难治性”2型糖尿病是2型糖尿病处理的难点。血糖的顽固性升高有两方面的原因：①患者自身可能存在一些影响降糖效果的因素， 如服药依从性不足或胰岛素注射技术欠缺、生活方式干预贯彻不佳、伴随疾病或服用影响血糖的药物等等[7]；②则可能由于糖尿病本身的进展， 胰岛β功能逐年衰竭、胰高糖素分泌不当升高， 胰岛素抵抗和肝糖输出增多， 导致患者对传统口服降糖药物的反应性降低。

以维格列汀为代表的DPP-4抑制剂是众多口服降糖药中唯一具有调控胰岛α细胞分泌胰高糖素作用的新型降糖药物。DPP-4抑制剂通过升高肠促胰素， 尤其是GLP-1的浓度， 具有促进β细胞分泌胰岛素及抑制α细胞不适当分泌胰高糖素的双重调节作用， 在动物实验中维格列汀还显示出增加胰岛β细胞增殖、抑制其凋亡的作用[4， 8]。DPP-4抑制剂具有血糖依赖性的降血糖的特点， 研究发现， 在血糖<3.9 mmol/L时， DPP-4抑制剂会刺激胰岛α细胞分泌胰高糖素， 因此具有抵抗低血糖风险的作用。而使用容易产生低血糖的药物也是难治性糖尿病的重要原因之一， 由于DPP-4抑制剂减少低血糖风险的作用， 难治性糖尿病的治疗难点可谓迎刃而解。另外， DPP-4抑制剂不增加2型糖尿病患者体重， 这对于难治性糖尿病的治疗也具有重要意义。因为使用容易增加体重的降糖药， 如胰岛素和磺脲类， 使患者的胰岛素抵抗增强， 也是难治性糖尿病的原因之一。而患者的个体化差异导致一些降糖药物如二甲双胍引起体重骤降， 导致血糖不稳， 也是难治性糖尿病的原因之一。由此可见， 维格列汀多重作用靶点的特征使其在难治性高血糖患者的治疗中具有独到的疗效。潘长玉等在一项随机双盲安慰剂对照研究中证实， 加用维格列汀50 mg b.i.d.可使二甲双胍治疗失效患者的HbA1c下降约0.5%， FPG和2HPG降低分别0.7、1.5 mmol/L。说明维格列汀的降糖效果呈现出葡萄糖依赖性的特征， 在显著高血糖患者中， 可望获得良好的效果[10]。

DPP-4抑制剂的另一大优势在于其良好的安全性。大型的荟萃分析显示， 维格列汀长期治疗的耐受性良好， 低血糖、胃肠道反应、感染、肝脏及胰腺不良事件发生率等指标与对照药或安慰剂相类似[10， 11]。在本研究中， 也未观察到与治疗相关的胃肠道、低血糖及其他不良事件。维格列汀良好的安全性和可耐受性， 在用药繁多、特别需要关注用药安全性的难治性高血糖病例中， 显得极具价值。

门诊治疗患者中多药联合血糖仍控制不佳的案例日渐增多， 40多年前欧美已有人提出这一观念[6]。如何在当今的医疗环境中最有效地利用门诊的有限资源， 把降糖药物治疗做到最优化， 仍然是有重要意义值得去不断探索完善的问题。本文通过真实世界研究， 显示出维格列汀对门诊难治性糖尿病患有相当出色的治疗效果。

综上所述， 在多种降糖药物治疗仍然无法达标的患者中， 维格列汀具有优秀的有效性和安全性， 可以作为此类患者治疗升级的首选用药之一。

参考文献

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[收稿日期：2016-04-15]