蛋白质O-GLcNAc糖基化与运动抗抑郁的神经机制

王红梅，刘微娜，季　浏

蛋白质O-GLcNAc糖基化与运动抗抑郁的神经机制

王红梅1，2，刘微娜1，2，季浏1，2

O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）是蛋白质翻译后修饰过程中一个关键酶，主要分布于大脑、胰腺、胸腺以及人类的胎盘组织中，与OGA一起对细胞内1 000多种蛋白进行翻译后修饰，调节蛋白质的O-GlcNAc糖基化，进而调控细胞功能。OGT参与的糖基化修饰与胰岛素抵抗、糖尿病的并发症以及阿尔茨海默病关系密切。神经元形态复杂且局部能量需求大，突触部位能量供应特别依赖线粒体。在神经细胞内，OGT调节线粒体移动（motility），进而影响线粒体在神经元的分布，激活OGT，线粒体的能动性降低。OGT与其大部分底物的亲和力较低，但是与Milton蛋白的亲和力较高，并且可形成OGT-Milton复合体，OGT-Milton复合体能运送OGT穿过细胞膜，或绑定OGT移动到线粒体表面进行代谢调控。最近研究发现，靶向性敲除小鼠胎盘OGT，不仅线粒体的结构、代谢过程以及细胞的氧化还原状态等都受到影响，而且HPA轴活性、神经肽Y表达以及睾酮的合成也受到干扰，从而可导致抑郁行为。简要介绍OGT的结构与功能、OGT介导抑郁行为的关联机制，以及运动抗抑郁与O-GlcNAc糖基化调节之间的关系，旨在通过OGT阐明代谢紊乱与抑郁症之间的共病机制，为抑郁症的药物研发和运动干预提出新的发展方向。

OGT；抑郁；运动；介导机制

目前，抑郁症在全世界的发病率和死亡率排在第4位，而且存在性别差异，女性患者约是男性患者的2倍［1］。Lancet杂志发布的数据表明，中国的抑郁症患者已经达到9 000万，急切地需要有效的治疗干预方式［2］。关于抑郁症存在许多假说，如单胺假说、线粒体功能假说、神经营养假说、神经可塑性假说和神经炎症假说等，每种假说都从特定角度阐述了抑郁发生的神经生理机制，并举出实验依据，提出了预防和治疗策略。无论哪种假说成立，运动作为抗抑郁的重要手段，对整个机体的积极调节作用已被肯定。最近有学者甚至提出，抑郁症实际上是一种代谢性疾病［3］。抑郁症的“代谢紊乱假说”将引起抑郁症治疗方式的变革。研究表明，蛋白质的O-GlcNAc糖基化与许多疾病密切相关，如2型糖尿病、神经退行性疾病和癌症等［4］。O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）催化OGlcNAc基团通过β-O连-糖苷键连接到蛋白质的丝氨酸或苏氨酸上，而β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（OGA）催化O-GlcNAc基团从蛋白质上解离。因此，OGT、OGA都是蛋白质翻译后修饰的重要酶，共同维持蛋白质O-GlcNAc糖基化平衡。值得注意的是，OGT是一种伴X染色体基因，雌性OGT的表达显著高于雄性［5］。最近研究明确显示，妊娠应激、慢性应激引起抑郁行为与OGT表达下调有关，胎盘OGT缺失导致子代成年后抑郁样行为和体征［6］。O-GlcNAc糖基化动态调节海马突触功能与学习记忆，AMPA受体的O-GlcNAc糖基化水平发生改变是神经疾病的一种关联机制［7］。由此推论，OGT可能介导了抑郁症的发病机制和性别差异。本文将简要介绍OGT的结构与功能、OGT介导抑郁行为的关联机制，以及运动抗抑郁与OGlcNAc糖基化调节之间的关系，旨在通过OGT阐明代谢紊乱与抑郁症之间的共病机制，为抑郁症的药物研发和运动干预提出新的发展方向。

1　OGT的结构与功能

人类和小鼠OGT基因位于X染色体，长12，790～12，820碱基，编码区含4个外显子。OGT蛋白结构含有2部分（见图1）：一部分是34肽重复序列（tetratricopeptide repeats，TPRs）；另一部分是起催化作用的3个结构域，分别是N末端、C末端、中介D端结构域。TPRs和催化结构域由过渡性螺旋（H3）连接［8］，人类OGT由4.5个TPR序列（hOGT4.5）和催化结构域组成，TPR结构域主要参与调节OGT与底物蛋白的结合，能与不同的蛋白质相互作用［9］。由于OGT包含TPR的数量不同，又构成了OGT的3种亚型：核质OGT（110kDa，ncOGT）、短OGT（78 kDa，sOGT）和线粒体OGT（103 kDa，mOGT），3种亚区别仅是TPRs的数量不同，其中ncOGT和mOGT被认为是最重要的，与葡萄糖敏感性和糖尿病密切相关［10-11］。OGT分布于细胞核和细胞质中，这与OGA的分布相一致，OGT与OGA一起对1 000多种蛋白进行翻译后修饰，调节蛋白质的O-GlcNAc糖基化，进而调控细胞功能［12］。OGT几乎存在于目前发现的所有组织中，在胰腺、胸腺和脑内的含量尤其丰富［11，13］，OGT表达水平在人类和鼠科类的胎盘组织也很高［14］。

图1　OGT蛋白结构示意图［8］Figure1　Schematic of OGT［8］

2　胎盘OGT与妊娠应激所致子代抑郁

母体妊娠应激与子代抑郁行为密切相关已被证实［15］。母体应激往往影响胎盘功能，导致胎儿神经发育紊乱［16］。胎盘不仅为胎儿提供氧气和营养物质，还维持胎儿内环境稳态，是母体和胎儿间的一个重要传感器［17］。2014年的一项研究显示，靶向性敲除胎盘OGT基因（PI-OGT）导致子代大鼠体重减轻，下丘脑HPA轴呈现异常的兴奋或抑制，这表明OGT是妊娠应激时胎盘内的一种重要生物标记物，胎盘OGT基因表达对子代的代谢和神经发育可能产生长期而深刻的影响［18］。经历妊娠应激或PI-OGT都会造成胎盘OGT水平降低，OGT水平降低导致染色体结构变化、下丘脑线粒体功能失调及子代神经发育紊乱等［14，18］。在PI-OGT新生鼠的下丘脑，有370个调控基因发生了显著变化，它们在神经发育过程中调控能量代谢和突触形成。这些结果为妊娠应激所致抑郁行为提供了一种可能的机制，即胎盘OGT表达抑制损害了子代神经发育。神经肽Y （NPY）能抵御应激所致的焦虑和抑郁行为，在多个脑区具备抗应激作用，胎盘OGT水平降低会导致神经肽Y水平降低，进而导致抑郁［19］。PI-OGT子代雄鼠HPA轴活跃，而子代雌鼠HPA轴抑制［18］；HPA轴不论高度活跃还是抑制，都可能引发抑郁［20］。睾酮对脑发育的性别差异至关重要，胎儿期睾酮的变化能够预测与性别相关的一些特定脑区的灰质体积。胎盘OGT水平降低会使睾酮和睾酮17-β-脱氢酶3（Hsd17b3，催化雄烯二醇生成睾酮）协同降低［21］。据此本文初步推测，雌性神经发育或可塑性对OGT和睾酮的依赖性可能较高，对妊娠应激也较为敏感，这在一定程度上导致女性抑郁发病率高于男性。总之，在妊娠应激所致抑郁的发病过程中，胎盘OGT可能发挥决定性作用，胎盘OGT表达进一步决定HPA轴活性、神经肽Y表达以及睾酮的合成。

3　OGT介导抑郁行为的关联机制

3.1蛋白质糖基化失衡损害线粒体功能

神经元线粒体功能紊乱是抑郁行为发生的重要神经机制之一［22-24］。靶向性敲除胎盘OGT基因（PI-OGT）导致子代大鼠下丘脑6个与线粒体功能有关的基因表达改变，经历妊娠应激也会类似地改变子代雄性大鼠4个线粒体相关基因的特异表达，这些基因主要调控线粒体的结构、代谢过程、细胞的氧化还原状态等［18］。这表明，胎盘OGT缺失或表达降低损害子代大鼠神经元线粒体功能。神经元形态复杂且局部能量需求大，突触部位能量供应特别依赖线粒体［25］。在神经细胞内，OGT调节线粒体移动（motility），进而影响线粒体在神经元的分布［26］。激活OGT可降低线粒体移动，OGT的激活过程依赖葡萄糖的能量供应［27］。OGT与其大部分底物的亲和力较低，但是与Milton蛋白的亲和力较高，并且可形成OGT-Milton复合体，OGT-Milton复合体能运送OGT穿过细胞膜，或绑定OGT移动到线粒体表面进行代谢调控［28-29］。OGT对线粒体功能的调控过程中，Milton蛋白是最关键的底物。OGT催化Milton糖基化，进而降低线粒体移动［30］。目前，尚无直接的动物模型显示Milton蛋白糖基化抑制线粒体移动是OGT与抑郁行为之间的介导机制。但是，有充分证据显示，维持蛋白质的糖基化平衡对线粒体功能至关重要。PI-OGT和妊娠应激都抑制OGT表达，损害神经元线粒体功能且诱导抑郁行为［18］。然而，OGT或OGA超表达均诱导线粒体的呼吸链和三羧酸循环蛋白损失，有氧呼吸和糖酵解能力损伤，线粒体形态改变［31］。因此，OGT缺失诱导抑郁行为并不能充分说明OGT至关重要，蛋白糖基化失衡进而损害线粒体功能或许才是抑郁发生的潜在机制。

3.2AMPK及其下游蛋白的糖基化

AMPK是细胞感受能量状态的重要蛋白激酶，AMPK活性降低是慢性应激引起焦虑抑郁行为的重要机制之一。慢性应激导致大脑皮质突触蛋白减少，这与AMPK磷酸化水平下降有关［32］。在细胞内，OGT和AMPK形成相互调控的网络，保护细胞免受代谢应激损害，二者协同调控细胞的代谢、增殖、分化以及特定组织的功能。一方面，AMPK对OGT蛋白的磷酸化修饰调节OGT对底物的选择；另一方面，OGT对AMPK及其下游蛋白的糖基化修饰也调节AMPK信号通路的活性［33］。

很多可致抑郁的代谢应激，如葡萄糖缺乏、过氧化氢诱导的线粒体应激、雌激素受体（ER）应激等，可激活AMPK进而改变OGT的核定位，最后影响核内蛋白的糖基化修饰。研究发现，快速激活AMPK可以改变骨骼肌成肌细胞OGT的核定位，进而影响众多核内蛋白的糖基化修饰以及组蛋白H3K9位点的乙酰化，最后影响基因的转录激活［33］。在体外实验中，OGT的苏氨酸444位点被AMPK磷酸化后，改变了OGT的核定位和底物选择。该位点的磷酸化与AMPK活性以及OGT核转位关系十分紧密。而动物模型研究显示，大鼠海马AMPK的激活介导克他命的抗抑郁作用［34］。从这2项独立研究中可以提出一种假设，AMPK对OGT的磷酸化促进OGT的核转位，进而改变了核内蛋白的糖基化水平以及基因转录活性，这可能是AMPK、OGT介导抑郁行为的神经机制之一。抗抑郁药物的研发或许可以从激活AMPK、调节OGT核转位着手。另外，许多AMPK的下游靶蛋白也会发生糖基化修饰，如cAMP，应答元件结合蛋白（CREB）、CREB调控的转录共激活因子2（CRTC2 或TORC2）、抗肿瘤因子p53等［35-36］。系列研究表明，作为重要转录因子的CREB在抑郁的病理生理和临床治疗都是一个重要靶点［37-38］。CREB磷酸化上调是抗抑郁治疗产生的标志性分子效应［39］。OGT对AMPK下游靶蛋白的糖基化可能影响AMPK信号转导，介导抑郁发生的神经机制。在肝脏，OGT通过CRTC2糖基化修饰，激活糖异生。CRTC2糖基化位点的磷酸化则让CRTC2定位于细胞浆，不进入细胞核，也就不能直接发挥转录调控作用［40］。这项研究虽然没涉及抑郁，但提出了一种可能机制：AMPK与OGT竞争修饰CRTC2的某个氨基酸位点，从而决定CRTC2的细胞内定位。由于CREB、CRTC2、p53作为转录调控因子均在核内发挥作用，OGT核定位极有可能对其进行糖基化修饰，这种修饰是否介导抑郁发生和抗抑郁效应，有待进一步研究。

4　运动的抗抑郁作用与O-GLcNAc糖基化调节

目前的研究进展表明，OGT介导抑郁行为与线粒体功能异常、AMPK下游靶蛋白的糖基化异常有关。同时，大量研究已经确证线粒体功能紊乱、AMPK信号通路异常是代谢性疾病的重要分子依据，靶向线粒体功能改善和AMPK激活的药物以及运动锻炼是防治代谢性疾病的有效方法［41-43］。抑郁症的代谢假说将为运动抗抑郁提供最直接的理论支撑。之前的研究已表明，运动预处理促进大脑内线粒体融合蛋白mRNA的表达，增强线粒体功能进而预防抑郁［44］。运动提高大脑线粒体活性，增强大脑对呼吸链抑制剂rotenone的抵抗能力，而且线粒体转录因子Tfam、呼吸链复合物蛋白基因表达以及CREB磷酸化都在运动后上调，这些变化与焦虑抑郁情绪改善有关［45］。最近有研究发现，脂联素缺失小鼠表现抑郁行为。运动增加海马神经发生，改善抑郁行为，依靠脂联素受体/AMPK信号通路激活［46］，而脂联素及其信号通路失活也是2型糖尿病代谢紊乱发生的重要机制。这一研究再次证实了抑郁症的“代谢紊乱假说”，运动可能通过机体的代谢改善有效预防或治疗抑郁行为。

O-GLcNAc糖基化失衡是2型糖尿病等代谢性疾病重要的发病机制。事实上，蛋白质O-GLcNAc糖基化直接参与细胞能量代谢，因为糖基化所需要的UDP-GLcNAc主要由葡萄糖、谷氨酰胺和UTP等原料合成。蛋白质的糖基化位点与磷酸化位点几乎是重合的，蛋白质的O-GLcNAc糖基化与磷酸化的竞争抑制引发了代谢紊乱［47］。对心肌而言，运动倾向于降低蛋白质的糖基化水平。较早的研究就发现，运动降低心肌蛋白质的OGLcNAc糖基化和OGT的表达水平［48］。对于链脲霉素诱导的糖尿病小鼠，运动尽管没能降低小鼠血糖，但降低了心肌蛋白的糖基化水平。运动没有引起OGT的表达水平改变，但OGA的表达水平及其活性显著提高［49］。游泳运动使心脏OGT、GFAT（谷氨酰胺6-磷酸果糖酰胺转移酶）表达水平显著降低，并降低心脏蛋白的糖基化，进而改善糖尿病、贫血（局部缺血）、肥厚型心脏病等［48］。另有研究显示，15 min急性跑台运动降低了心肌细胞质中的糖基化，细胞核内糖基化没有变化。该研究认为，急性运动改变了细胞内蛋白质O-GLcNAc糖基化的分布状况［50］。在骨骼肌中，剧烈运动增加了蛋白质O-GLcNAc糖基化。OGT mRNA在腓肠肌和比目鱼肌中的表达水平是不一样的，这可能是由于肌纤维类型不同决定的其代谢和氧化应激反应不同引起的，提示氧化应激和蛋白质糖基化修饰密切相关［51］。胰岛素抵抗与关键代谢调节蛋白的过度O-GLcNAc糖基化有关。运动干预可以改变OGT基因表达及蛋白质的OGLcNAc糖基化，但是运动频率、强度、类型、时间对O-GLcNAc糖基化的作用并未取得一致性观点。一般情况下，温和的长期运动训练降低蛋白质的O-GLcNAc糖基化，而剧烈的急性运动增加蛋白质的O-GLcNAc糖基化。这进一步暗示，蛋白质的OGLcNAc糖基化需要维持动态平衡，急性运动与长期规律性运动对蛋白质的O-GLcNAc糖基化都是有益的［52］。研究还显示，蛋白质的O-GLcNAc糖基化与运动能力有关。运动能力较低的大鼠表现胰岛素抵抗，葡萄糖摄取和转运能力较低，心肌线粒体蛋白Complex I，IV，VDAC，SERCA的O-GLcNAc糖基化水平较高。该研究表明，线粒体蛋白的糖基化水平提高导致线粒体功能障碍和胰岛素抵抗［53］。因此，运动对蛋白质OGLcNAc糖基化的调节作用是毋庸置疑的，目前的研究主要集中于心肌、骨骼肌的研究，尚未涉及中枢神经及其有关的疾病。还没有直接的证据显示，运动、O-GLcNAc糖基化与抑郁行为之间的关系。但是，有研究明确显示，蛋白质O-GLcNAc糖基化与代谢综合症、神经疾病、癌症有关。而抑郁症、癌症研究已倾向于向“O-GLcNAc糖基化与代谢紊乱”寻找发病机理和治疗方式［3，6，47］。本文推测，OGT以及蛋白质O-GLcNAc糖基化可能是抑郁症与代谢疾病共病机制的关键节点，运动对代谢疾病与抑郁的改善与OGT以及O-GLcNAc糖基化可能关系密切（见图2），基于代谢假说的运动抗抑郁理论模型还待进一步研究确证。

图2　基于代谢假说的运动抗抑郁机制Figure2　Mechanism of exercise intervention against depression—from the aspect of metabolism

5　小结

O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）介导的蛋白质O-GLcNAc糖基化是蛋白质翻译后修饰的重要过程。最近的研究发现，OGT缺失影响神经发育、HPA轴活性、神经元能量代谢，导致抑郁行为，其关联机制还涉及线粒体蛋白的糖基化失衡，以及AMPK与OGT的交互调节发生紊乱。细胞质内OGT通过Milton蛋白的糖基化影响线粒体功能，细胞核内OGT调控AMPK下游转录因子的磷酸化，从而调节基因转录，最终影响细胞功能。现有证据表明，抑郁症发病机制与代谢性疾病有相似之处，运动对代谢性疾病和抑郁症都有显著积极的改善作用。基于抑郁症的“代谢紊乱假说”以及OGT介导的糖基化修饰，本文提出，运动可能通过调节神经元OGT及其参与的蛋白质糖基化修饰，进而改善神经元线粒体功能和能量代谢，发挥抗抑郁作用。靶向OGT及其参与的蛋白质糖基化，可能是抑郁症治疗以及运动抗抑郁研究的一个新方向。

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RoleofProteinO-GlcNAcylationintheAntidepressantActionsofExercise

WANG Hongmei1，2，LIU Weina1，2，JI Liu1，2
（1.The Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention，Ministry of Education，East China Normal University，Shanghai 200241，China；2.School of PE&Health Care，East China Normal University，Shanghai 200241，China）

O-Linked N-acetylglucosamine transferase（OGT），enriched in brain，pancreas，thymus and human placenta，plays an important role in the posttranslational modification of proteins，mediating cellular metabolism and other functions.OGT is involved in insulin resistant，diabetes complications and Alzheimer disease through O-GlcNAcylation.An obvious site that requires mitochondria on neuronal processes is the synapse.In cultured primary cortical neurons，OGT regulates mitochondrial motility and distribution.Activated OGT can decrease mitochondrial activity.OGT has low-affinity interactions with many of its substrates but forms a stable complex with few.Milton was one of the first identified high-affinity OGT partners.OGT-dependent Milton O-GlcNAcylation links glucose metabolism to the regulation of mitochondrial motility.Recent studies indicated that a targeted placental disruption of OGT impaired mitochondrial structure，metabolic process and cell redox，as well as activity of HPA axis，expression of neuropeptide Y and testosterone production，thus led to depression.The current study aims to introduce the structure and function of OGT，the interventional mechanism of OGT in depression，and the role of protein O-GlcNAacylation in the antidepressant actions of exercise.The prospective findings may contribute to our understanding of the comorbidity between depression and metabolic diseases，and suggest a new target or guide for pharmacological research and exercise intervention against depression.

O-GLcNAc transferase；depression；exercise；interventional mechanism

G 804.5

A

1005-0000（2016）02-125-06

10.13297/j.cnki.issn1005-0000.2016.02.006

2015-06-04；

2016-01-07；录用日期：2016-01-08

国家自然科学基金项目（项目编号：31200893）；青少年POWER工程协同创新中心项目（项目编号：44801400）；教育部重点实验室建设项目（项目编号：40500-541235-14203/004）

王红梅（1988-），女，山西太原人，在读硕士研究生，研究方向为抑郁症的运动干预。

1.华东师范大学青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室，上海200241；2.华东师范大学体育与健康学院，上海200241。