长效与短效干扰素分别联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床对比与远期疗效研究

龙云铸　谭英征　李丹　田玉球　周青　傅京力　赵韵华



长效与短效干扰素分别联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床对比与远期疗效研究

龙云铸谭英征李丹田玉球周青傅京力赵韵华

目的探究长效与短效干扰素分别联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床疗效。方法选取我院自2008年5月至2010年5月收治的120例慢性丙型肝炎患者，采取随机数字表法分为长效组与短效组，每组各60例，长效组给予12个月(52周)聚乙二醇干扰素α-2a治疗，短效组给予12个月重组干扰素α-2b治疗，对比两组患者停药后第3年和第5年的免疫应答率、肝功能改善情况及不良反应。结果长效组持续应答率为63.33%，总应答率为83.33%，短效组持续应答率为40.00%，总应答率为70.00%，长效组持续应答率及总应答率明显高于短效组，差异均具有统计学意义(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.13，P<0.05)。长效组总不良反应发生率为8.33%，短效组总不良反应发生率为20.00%，长效组的总不良反应发生率明显低于短效组，差异具有统计学意义(χ2=4.34，P<0.05)。长效组治疗第3年ALT恢复正常率、AST恢复正常率、GGT恢复正常率、远期有效率明显高于短效组(χ2=4.59，P<0.05；χ2=5.23，P<0.05；χ2=4.78，P<0.05；χ2=4.91，P<0.05)。长效组治疗第5年ALT恢复正常率、AST恢复正常率、GGT恢复正常率、远期有效率明显高于短效组(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.47，P<0.05；χ2=5.42，P<0.05；χ2=4.88，P<0.05)。长效组治疗第3年复发率和治疗第5年复发率均明显低于短效组(χ2=4.91，P<0.05；χ2=6.14，P<0.05)。结论采用长效干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床疗效显著，可有效改善患者肝功能，不良反应较少，安全性较高，值得推广与应用。

聚乙二醇干扰素α-2a；重组干扰素α-2b；利巴韦林；慢性丙型肝炎；安全性；远期疗效；复发

丙型肝炎作为临床上一类较为常见的肝脏炎症性疾病，由丙型肝炎病毒发展而来，其中约有20%至30%的患者可发展为肝硬化甚至肝癌，对患者的生命健康造成了严重威胁。因此，对于慢性丙型肝炎的早期诊断及有效治疗至关重要，可合理改善预后[1]。目前临床上主张采用聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林行抗病毒治疗，不仅可维持较高的血药浓度，延长半衰期，同时可最大限度地发挥病毒抑制作用[2]。现我院针对收治的120例慢性丙型肝炎患者分别给予长效与短效干扰素联合利巴韦林治疗，旨在探讨最佳治疗方法，现总结报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选取我院自2008年5月至2010年5月收治的120例慢性丙型肝炎患者，采取随机数字表法分为长效组与短效组，每组各60例。长效组男35例，女25例，年龄在48至69岁之间，平均年龄为(53.5±2.9)岁，病程在2至18年之间，平均病程为(12.5±1.9)年。短效组男37例，女23例，年龄在49至72岁之间，平均年龄为(56.8±2.7)岁，病程在3至15年之间，平均病程为(10.9±1.7)年。两组患者均为基因1b型，且其一般资料无明显差异，具有可比性。

二、纳入及排除标准

全部患者均符合2004年修订的《丙型肝炎防治指南》关于慢性丙型肝炎的诊断标准，均为基因1b型；年龄在18岁以上；ALT水平正常或超过正常上限；排除了孕妇及哺乳期妇女；排除了6个月内接受免疫抑制剂治疗的患者；排除了患有严重心肺肝肾疾病的患者；排除了患有恶性肿瘤、精神类疾病的患者；并签署了关于本次试验的知情权同意书[3-4]。

三、治疗方法

长效组给予聚乙二醇干扰素α-2a治疗，方法：每周给予1次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a(上海罗氏制药有限公司，国药准字：J20030034)，每次180 μg；根据患者的体重给予利巴韦林(四川百利药业有限责任公司，国药准字：H51023508)，使用剂量在900至1200 mg之间，每日1次[5]。短效组给予重组干扰素α-2b(哈药集团生物工程有限公司，国药准字：S10960022)治疗，方法：每隔1日给予1次皮下注射重组干扰素α-2b，每次600万U；根据患者的体重给予利巴韦林，使用剂量在900至1200 mg之间，每日1次[6]。两组患者均联合治疗12个月，保证用药原则一致。

四、观察指标

观察与对比两组患者免疫应答率、肝功能改善情况及不良反应。(1)免疫应答率评价标准：持续应答为HCV RNA阴性，ALT水平恢复正常；无应答：刚结束治疗及随访期间可见HCV RNA阳性，ALT水平异常[7]。采用上海科华实业生物技术有限公司提供的荧光定量PCR试剂对HCV RNA检测，采用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测ALT[8]。(2)肝功能指标检测：全部患者在禁食后12 h均于清晨抽取空腹静脉血3 mL作为试验样本，并将其放置于离心机中行离心处理，将分离出来的血清于2 h内进行检测[9]。全部检测方法均按照试剂盒上的说明来进行，其中使用的仪器为COULTER、AU680、BECKMAN全自动生化分析仪。所检测的肝功能指标包括ALT、AST、GGT[10]。(3)常见不良反应包括：骨髓抑制、乏力、发热、失眠等。(4)远期有效率：患者在治疗结束后的随访期3～5年内均有持续有效应答，检测HCV RNA转阴或定量检测小于最低检测限，患者复发率小于等于5%，ALT水平无异常，HCV RNA阴性，且肝功能各项指标正常。(5)复发：结束治疗后各项指标恢复正常，但停药后仍可见HCV RNA阳性，ALT水平再次发生异常，或出现肝硬化或癌变。

五、统计学处理

采用SPSS 18.0统计软件对本研究数据进行分析，计数资料采用χ2检验，以P<0.05代表差异有统计学意义。

结　　果

一、两组患者的3年免疫应答率对比

长效组3年后持续应答率为63.33%，总应答率为83.33%；短效组3年后持续应答率为40.00%，总应答率为70.00%；长效组远期持续应答率及总应答率明显高于短效组，差异具有统计学意义(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.13，P<0.05)，见表1。

表1　两组患者3年免疫应答率对比[例(%)]

注：与短效组相比，*P<0.05

二、两组患者的不良反应发生率对比

长效组总不良反应发生率为8.33%，短效组总不良反应发生率为20.00%，长效组的总不良反应发生率明显低于短效组，差异具有统计学意义(χ2=4.34，P<0.05)，见表2。

表2　两组患者的不良反应发生率对比[例(%)]

注：与短效组相比，*P<0.05

三、两组患者的远期肝功能改善情况对比

长效组治疗后第3年ALT恢复正常率、AST恢复正常率、GGT恢复正常率、远期有效率明显高于短效组(χ2=4.59，P<0.05；χ2=5.23，P<0.05；χ2=4.78，P<0.05；χ2=4.91，P<0.05)。长效组治疗第5年ALT恢复正常率、AST恢复正常率、GGT恢复正常率、远期有效率明显高于短效组(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.47，P<0.05；χ2=5.42，P<0.05；χ2=4.88，P<0.05)。长效组治疗第3年复发率和治疗第5年复发率均明显低于短效组(χ2=4.91，P<0.05；χ2=6.14，P<0.05)，见表3。

表3　两组患者远期肝功能改善情况对比[例(%)]

注：与短效组相比，*P<0.05

讨　　论

丙型肝炎作为临床上一类较为常见的病毒性肝炎，主要由丙型肝炎病毒引起，早期临床症状较为轻微，伴随着轻度的肝功能损害，但随着疾病不断进展，病毒在肝脏内多次复制，进一步造成肝脏及其他组织的损伤，对患者的生命健康造成了诸多影响。另外，有研究报道指出，慢性丙型肝炎患者肝脏损伤程度与丙型肝炎病毒的复制水平呈正相关，因此在治疗丙型肝炎期间需以抗感染作为首要目的[11]。目前临床上采用的治疗慢性丙型肝炎最有效的方法为重组干扰素α，其作为干扰素家族中的一员，同时具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节作用，经过大量临床试验证实，其作用机制可能与直接病毒的复制，提高机体的免疫功能相关，但给予该药治疗慢性丙型肝炎的临床效果一般，无法达到令临床医师满意的目的。一方面原因是重组干扰素α在治疗期间存在于患者血液中的半衰期较短，仅可维持5 h左右，易受到机体代谢能力的影响，因此需不断重复给药治疗。另一方面是该药具有抗原性，对临床疗效易造成不利影响。

聚乙二醇干扰素α-2a作为一种安全性较高，无活性的聚合物，不仅可显著降低肾脏与细胞产生的清除作用，有效保护药物不被水解，延长了半衰期，且不易被机体的免疫系统识别，显著降低了免疫原性，延长了该药物存在于血液中的时间，确保了药物的稳定性，显著提高了临床疗效[12]。将其与利巴韦林联合应用即可取得更加显著的临床疗效，本研究结果显示，长效组3年后持续应答率为63.33%，总应答率为83.33%，短效组3年持续应答率为40.00%，总应答率为70.00%，长效组远期持续应答率及总应答率明显高于短效组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果提示，长效干扰素可获得较好的免疫应答，且远期复发率较低，推测其原因可能是长效干扰素相比于短效干扰素取得抗病毒的疗效以外，组织学检测中证实还可有效改善肝脏组织的炎性病变与纤维化程度，增加远期持续应答率，降低了远期的复发率，与以往的研究报道基本一致[13]。而长效组治疗后3年总不良反应发生率为8.33%，短效组总不良反应发生率为20.00%，长效组的远期总不良反应发生率明显低于短效组，差异具有统计学意义(P<0.05)。提示长效组相比短效组可有效降低远期不良反应发生率，推测其原因可能为长效干扰素存在于患者血液中的时间较长，体内的峰谷浓度差距缩小，因而能在体内发挥较为持久的抗病毒作用，应用次数较少[14]。而长效组治疗第3年、第5年ALT恢复正常率、AST恢复正常率、GGT恢复正常率、远期有效率明显高于短效组(P<0.05)，且其治疗第3年复发率和治疗第5年复发率也均明显低于短效组(P<0.05)。则进一步证实长效干扰素联合利巴韦林相比于短效干扰素可显著纠正异常的肝功能指标，明显降低患者复发几率，促进疾病的恢复，改善预后，提高患者的远期有效率[15]。

综上所述，采用长效干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床疗效显著，可有效改善患者肝功能，不良反应较少，安全性较高，提高了患者的生存质量，值得推广。

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(本文编辑：易玲)

2015-09-29)

412007湖南株洲市中心医院感染内科