老年射血分数保留的心功能不全研究进展

李慧　综述　齐国先，2　审校

(1.中国医科大学研究生院，辽宁　沈阳　110001；2.中国医科大学附属第一医院老年心血管内科，辽宁　沈阳110001)



老年射血分数保留的心功能不全研究进展

李慧1综述齐国先1，2审校

(1.中国医科大学研究生院，辽宁沈阳110001；2.中国医科大学附属第一医院老年心血管内科，辽宁沈阳110001)

射血分数保留的心功能不全发病率呈逐年上升趋势，约占全部心力衰竭患者的一半，病死率与射血分数减少的心功能不全相当，严重威胁老年人生活质量。近些年射血分数保留的心功能不全已经成为一个研究重点。现通过近年对射血分数保留的心功能不全的最新研究，从其定义、发病机制及诊断治疗等方面对老年人射血分数保留的心功能不全做一综述。

心力衰竭；射血分数；老年

根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)可将心功能不全分为射血分数减少的心力衰竭(heart failure with reduced ejection, HFREF)和射血分数保留的心力衰竭( heart failure with preserved ejection fractions, HFPEF )[1]。HFPEF即通常所称的舒张性心力衰竭，指具有心力衰竭的症状和体征、LVEF相对正常，并且舒张功能异常的一组临床综合征。大量证据表明HFPEF是一组独立的疾病，而非HFREF疾病进程的一部分，HFPEF和HFREF之间左室重构存在根本的差异，其差异可延伸到组织和细胞水平[2]。

1　流行病学

心力衰竭是重要的公共卫生问题，在美国有超过580万的患者，全球有超过2 300万患者[3]。典型心力衰竭中有50%为HFPEF，随着年龄的增加，HFPEF发生率也相应增加[4]，同时HFPEF的患病率也以每年1%的惊人速度上升[5]，收缩性心功能不全和舒张性心功能不全各占心力衰竭的一半[6]，HFPEF的结局和预后与射血分数下降的心功能不全患者类似[7]，在过去的20年里HEPEF的研究并没有明显进展[8]。

2　危险因素

HFPEF患者中，大多数都是有高血压病史的老年女性[9]，肥胖、冠心病、糖尿病、心房颤动、高脂血症也是其高危因素[10]。研究显示在年龄>65岁的高血压、2型糖尿病和慢性阻塞性肺疾病患者中，HFPEF患病率分别为60%～89%、83%和50%[11]。

3　病理生理

主要为主动舒张功能障碍和心室肌的顺应性减退及充盈障碍，其原因是钙离子不能及时的被肌质网摄取及泵出胞外，因为这两种过程均为耗能过程，所以当能量供应不足时，主动舒张功能即受影响[12]。近期研究较热的内皮功能紊乱、微循环的舒张功能障碍在HFPEF的发病机制中也得到越来越多证据[13]。心室肌肥厚如高血压时出现心室肌的顺应性减退及充盈障碍，影响心室的充盈压，当左室舒张末压过高时，肺循环出现高压和淤血，此时收缩功能尚可保持较好，射血分数正常。同时，横桥解离延缓或不全、细胞骨架异常、细胞外基质异常等分子学机制也会导致心室肌松弛能力受限、心肌顺应性降低，导致舒张功能不全。

4　诊断

HFPEF的诊断较为困难，往往被患者和医生忽视，在出现明显症状时，已合并有HFREF[14]。目前较公认的诊断要点有三条：(1)有心力衰竭的症状或体征；(2)有LVEF保留或正常的证据；(3)有左室舒张功能不全的多普勒超声或心脏导管术证据[1]。此外应排除心脏瓣膜病、心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸润性)心肌病等。

4.1HEPEF的症状和体征

HFPEF的症状与HFREF的症状相似。持续左室舒张功能障碍，使左室负荷过度，继而肺毛细血管压力升高，导致肺淤血、肺水肿发生，故毛细血管压力升高而左室舒张末容量不增加。主要临床表现为气短、呼吸困难，以夜间阵发性呼吸困难为主要临床表现，并有肺部湿性啰音及舒张期奔马律等左心功能不全征象。仅以临床表现与体征很难与HFREF鉴别[15]。

4.2LVEF保留或正常的证据

射血分数保留的心功能不全的LVEF标准尚未统一。在2014年中国心力衰竭防治指南中提出，LVEF在41%～49%被称为临界HFPEF, 其人群特征、治疗及预后均与HFREF类似，这提示将LVEF>50%作为临界诊断标准可能更好。此外，有的患者既往出现过LVEF≤40%，其临床预后与LVEF持续性保留的患者可能也不同[16]。

4.3有左室舒张功能不全的多普勒超声或心脏导管术证据

4.3.1超声心动图与二维超声参数

超声心动图参数诊断左心室舒张功能不全准确性不够，重复性较差，应结合所有相关的二维超声参数和多普勒参数，综合评估心脏结构和功能，常用于评价舒张功能的超声指标有下列几项：(1)左心室等容舒张时间：反映左心室等容舒张期功能，正常值(74±26)ms，左心室心肌松弛性下降时该值延长。(2)二尖瓣血流频谱E峰和A峰速度：分别反映舒张早期充盈速率和心房收缩的充盈速率，左心室心肌松弛弛缓时，E峰速度减慢，A峰速度增快；长期充盈异常时左心房压力升高，E峰速度反而增快，A峰速度减慢。E峰速度正常值为(0.79±0.26)s，A峰速度正常值为(0.40±0.22)s。E峰和A峰的速度受许多生理因素的影响，检查时需考虑在内。(3)二尖瓣血流频谱的E/A：反映早期充盈和晚期(心房)充盈的相对比值，正常时12，提示左室限制性充盈异常，当左室舒张性和僵硬度均有异常时E/A比值可正常，称为“假性正常化”。(4)舒张早期血流减速时间：指E峰减速时间，正常值为(184±24)ms，左心室心肌松弛性降低时舒张早期血流减速时间延长。(5)二尖瓣环舒张期速度(e’)：反映左心室心肌松弛性，且相对不受负荷的影响；E/e’是近年来发展起来的评价舒张功能的新指标，不受左心室前后负荷的影响；E/e’>15时左室充盈压增高，当<8时充盈压降低，因此E/e’>15被认为是HFPEF的有力证据，E/e’<8诊断HFPEF证据不足，若8

4.3.2心脏导管术

通过微型液体测压计和心腔造影测量左室压力和容积，是评价左室舒张功能最直接、最可靠的金标准，常用指标有最大左室压力下降速度、等容舒张时间、舒张时间常数，指标可靠；但具有有创性，费用高，不能广泛应用。

4.3.3放射性核素心血池显像

放射性核素心血池显像是无创性检测左室功能较为可靠的方法之一，应用核素心血池显像测定心室快速充盈时间、等容舒张时间、快速充盈占整个舒张期的时间比例等指标来判断左室舒张功能；但此检查不能评价左房和左室压力阶差，不能同时判定心肌舒张和充盈期左室压力和容量的变化，检查费用昂贵，限制了其在临床上的应用。

4.3.4实验室检查

利钠肽是心力衰竭患者诊断、管理、临床事件风险评估中的重要指标，临床上常用血清脑钠肽(BNP)和氨基末端脑钠肽前体。随着患者年龄的增大，此项指标诊断价值越大。相关研究表明，HFPEF患者的BNP水平随着心功能分级(NYHA Ⅰ～Ⅱ)的增加而升高[18]。与HFREF相对比，HFPEF患者的BNP水平较低，一般在400～500 pg/mL，在病情较重的HFPEF患者中也可见BNP>1 000 pg/mL[19]。同型半胱氨酸、血清胱抑素C等相关指标与HFPEF的相关性研究也在进行中；但缺少病理生理及循证医学的相关证据。

5　治疗

EHPEF的治疗目前尚无确凿的循证医学证据，主要针对以下几项治疗：(1)积极控制血压；(2)利用利尿剂减轻患者负荷；(3)控制和治疗基础疾病和合并症[20]。

5.1药物治疗

老年患者常多种疾病并存，应特别注意药物的药效动力学、药物之间的相互作用及药物疾病相互作用。

5.1.1利尿剂

利尿剂通过抑制肾小管特定部位对水和钠的重吸收，消除心力衰竭时的水钠潴留, 减轻患者气短和水肿的症状，合理使用利尿剂是其他药物取得成功的关键因素之一[15]。老年人对利尿药的反应个体差异极大，对药物的敏感性和耐受性均降低，故常联合使用利尿药增强药效，用药时既要改善心力衰竭症状，又要预防低血压、高尿酸、电解质紊乱等不良反应。主张从小剂量开始使用利尿药，并短期使用，以免前负荷过度降低而至低血压；但是，目前为止关于利尿剂对HFPEF的远期预后数据有限[21]。

5.1.2血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

在HFPEF中该类药物是公认的治疗基石和首选药物；但国内外众多的大型临床研究均未能证实该类药物可改善HFPEF患者的预后及降低病死率。CHARM研究(坎地沙坦)、PEP-CHF研究(培哚普利)[22]、I-preserve研究(厄贝沙坦)[23]、PARAMOUNT 研究[缬沙坦和脑啡肽抑制剂的复合药(LCZ696)]、OPTIMIZE-HF 研究等大型临床研究结果均显示血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)未能显著降低因心力衰竭死亡或因心力衰竭住院率。对于大多数患者来说有应用ACEI类药物的指征，如同时患有高血压或冠心病[24]。福辛普利是肝肾双通道，雷米普利、依那普利、卡托普利主要是经肾脏代谢，氯沙坦主要经肝脏代谢，根据老年患者肝、肾功能状态选择适合的药物。

5.1.3β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是HFREF治疗的基石；但其在HFPEF治疗效果一直没有明确[20]，β受体阻滞剂改善心室舒张功能主要是依赖其减慢心率的作用，可以增加左室舒张期充盈时间，从而增加左室舒张末期容积，并不是直接改善心肌迟缓功能及顺应性，适用于合并高血压、冠心病、房性或室性心律失常的舒张性心力衰竭患者。2014年发表的一项关于β受体阻滞剂在EFPEF应用的循证医学研究结果表明，在EFPEF患者中应用β受体阻滞剂可以减少患者的全因死亡率；但其因心力衰竭入院率并没有降低[25]。老年人窦房结功能下降，对β受体阻滞剂的负性变传导作用敏感，用药时易发生心率减慢，应加强用药时心率的监测。

5.1.4醛固酮受体拮抗剂

醛固酮受体拮抗剂可改善心肌弹性，一般和其他利尿剂联合使用，可以缓解因长期应用ACEI类药物导致的“醛固酮逃逸”现象。近年，越来越多的临床研究表明在HEPEF患者中使用醛固酮受体拮抗剂有益，使指南中提出了在HFPEF患者扩大应用醛固酮受体拮抗剂的理念。EMPHASIS-HF研究(2010年)提示依普利酮组因心力衰竭住院率、全因住院率、全因死亡率均较对照组减少；Aldo-DHF研究(2012年)证明螺内酯可以改善HFPEF患者的舒张功能；但并没有影响患者的最大运动耐量、缓解症状或使生命质量提高。TOPCAT研究(2013年)对以往的理论提出挑战，研究结果显示具体到主要终点事件的组成方面，螺内酯组仅在“因心力衰竭入院”这一项上低于安慰剂组，而螺内酯患者全因死亡及其他因素入院比例并未明显降低[26-27]。

5.1.5钙通道阻滞剂

5.1.6强心及扩血管药物

不推荐使用地高辛等正性肌力药及血管扩张药[20]。

5.1.7心理和精神治疗

老年患者常存在压抑、焦虑和孤独等影响预后的因素，必要时可考虑酌情应用抗抑郁药物。

5.2非药物治疗

5.2.1规律运动训练

运动功能训练对稳固的心力衰竭治疗有利[1，15]，规律的运动对HFPEF患者的运动耐量和生活质量有改善，同时可以逆转左室重构和改善心脏舒张功能[28]。

5.2.2血运重建治疗

由于心肌缺血可以损害心室的舒张功能，冠心病患者如有症状或确实存在心肌缺血，应做冠状动脉血运重建术[15]。

对于同时合并有HFREF的患者，应以治疗后者为主。应积极控制和治疗其他基础疾病和合并症[28]，如控制好血压[29]、血糖。

6　结论

近来的研究提示HFPEF和HFREF患者5 年生存率差异无统计学意义，其死亡风险略低于HFREF组，5 年生存率明显低于年龄和性别组成相似的普通人群[30]，成为严重的社会负担，HEPEF的准确诊断和最佳药物治疗仍具有挑战性，需要有价值的临床研究来论证[31]。

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Research Progress of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Elderly People

LI Hui1,QI Guoxian1，2

(1.ChinaMedicalUniversityGraduateSchool,Shenyang110001,Liaoning,China;2.DepartmentofElderlyCardiology,TheFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,Liaoning,China)

The prevalence of heart failure with preserved ejection fraction(HEPEF) is gradually increasing. Currently patients with EFPEF are an estimated half of the total number of patients seen with heart failure. As such HFPEF is serious threat to the living quality of the elderly and has presently become a research focus. This article aim to provide a comprehensive review of recent research and introduce the definition, pathogenesis, diagnosis and treatment of HFPEF.

Heart failure;Ejection fraction;Old people

2016-01-26修回日期：2016-03-05

李慧(1990—)，在读硕士，主要从事老年心血管疾病研究。Email: lihuiyx2009@163.com

齐国先(1955—)，主任医师，博士生导师，博士，主要从事心血管方面疾病研究。Email:qigx2002@medmail.com.cn

R541.6；R592

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.007