血清肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-18水平与2型糖尿病患者大血管病变的关系

邓　琳　徐子辉　周　玲

(华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院内分泌科，湖北　武汉　430014)



血清肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-18水平与2型糖尿病患者大血管病变的关系

邓琳徐子辉周玲

(华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院内分泌科，湖北武汉430014)

目的探讨血清肿瘤坏死因子(TNF)-α及白细胞介素(IL)-18水平与2型糖尿病(T2DM)患者大血管病变的关系。方法选择2014年1月至2015年1月T2DM住院患者60例，依据是否存在大血管病变分为T2DM组26例和T2DM大血管病变(T2DM-M)组34例，选择同期健康体检者50例为对照组，检测各组血糖血脂相关指标、TNF-α及IL-18水平。结果T2DM和T2DM-M组TNF-α和IL-18水平均显著高于对照组，且T2DM大血管病变组高于T2DM组(均P<0.05)；T2DM组和T2DM-M组空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均显著高于对照组，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著低于对照组(均P<0.05)；T2DM-M组的FPG、HbA1c、TG显著高于T2DM组(均P<0.05)。Logistic回归分析显示TNF-α和IL-18为T2DM大血管病变的独立危险因素。结论血清TNF-α和IL-18共同参与了T2DM患者大血管病变过程，降低血清TNF-α和IL-18水平有助于预防和改善大血管病变程度。

2型糖尿病；大血管病变；肿瘤坏死因子；白细胞介素

2型糖尿病(T2DM)的并发症以动脉粥样硬化最常见，其所致的大血管病变是导致患者死亡或者残疾的主要原因〔1〕。目前的研究已经证实，炎症反应参与了T2DM的发生发展过程〔2〕，但是有关炎症因子与T2DM大血管病变的研究较少。本研究分析T2DM患者血清肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-18与大血管病变发生的相关性。

1　材料与方法

1.1临床资料选择2014年1月至2015年1月我院收治的T2DM住院患者60例，男38例，女22例，年龄39～76〔平均(57.2±13.2)〕岁。纳入标准：①T2DM诊断符合WHO 1999年制定的诊断和分型标准〔3〕；②病情稳定，通过饮食、运动或口服降糖药控制血糖，未使用过胰岛素或胰岛素增敏剂；③患者本人或家属了解本研究目的和方法，同意参与研究，并签署知情同意书。排除标准：①糖尿病急性并发症、继发性糖尿病；②免疫系统疾病、血液系统疾病，严重肝肾功能损伤者；③近期接受重大手术或发生感染者；④恶性肿瘤现患或既往病史，妊娠或哺乳期妇女。选择同期来我院的健康体检者50例为对照组，男33例，女17例，年龄35～68〔平均(55.4±12.6)〕岁。病例组与对照组在性别比、年龄方面差异不显著，具有可比性。

1.2分组

1.2.1诊断标准大血管病变的诊断标准〔3〕：①冠心病，有冠心病典型症状，经心电图和冠状动脉造影检查确诊；②脑血管病，既往脑血管意外事件发生，经头颅CT或磁共振检查确诊为脑血管病；③下肢动脉病，下肢跛行、疼痛、坏疽等下肢动脉粥样硬化症状，且经彩色超声多普勒检查证实斑块或血栓形成；④高血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，且能排除其他原因所致的血压升高。

1.2.2分组依据T2DM患者是否存在大血管病变分为T2DM组和T2DM大血管病变(T2DM-M)组，其中T2DM组26例，男17例，女9例，平均年龄(58.2±11.4)岁，T2DM大血管病变组34例，男21例，女13例，平均年龄(56.6±10.2)岁。

1.3方法病例组和对照组于清晨空腹时，采集肘静脉血6 ml，分两管保存，其中一管4 ml，采用日立7600全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；另一管2 ml室温静置30 min后，3 000 r/min离心20 min或4 000 r/min离心15 min，取血清分装后保存于-80℃冰箱中待检，采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清中IL-18和TNF-α水平，试剂盒均购自R&D公司(美国)，操作严格按照说明书进行。

2　结　果

2.1各组血清TNF-α和IL-18水平比较不同组间血清中TNF-α和IL-18水平比较差异显著(均P<0.05)，其中T2DM和T2DM-M组TNF-α和IL-18水平均显著高于对照组，且T2DM-M组高于T2DM组(均P<0.05)。见表1。

表1　各组血清TNF-α和IL-18水平比较

与对照组比较：1)P<0.05；与T2DM组比较：2)P<0.05；下表同

2.2各组血糖血脂指标比较各组间的TC水平差异无统计学意义(P>0.05)，T2DM组和T2DM-M组FPG、HbA1c、TG、LDL-C水平均显著高于对照组(均P<0.05)，HDL-C水平显著低于对照组(均P<0.05)，T2DM-M组的FPG、HbA1c、TG显著高于T2DM组(均P<0.05)。见表2。

2.3T2DM大血管病变危险因素分析以T2DM患者为对象，有无大血管病变为因变量，以TNF-α、IL-18、FPG、HbA1c、TG、LDL-C和HDL-C为自变量，进行Logistic回归分析，最后仅TNF-α和IL-18进入回归方程，即TNF-α和IL-18为T2DM大血管病变的独立危险因素。见表3。

表2　各组血糖血脂指标比较±s)

表3　T2DM大血管病变的多因素Logistic分析

3　讨　论

T2DM会引起多个系统的损伤，其中血管病变是最严重的一种，包括大血管病变和微血管病变，大血管病变主要是心、脑、肾动脉和主动脉、冠状动脉、外周动脉的粥样硬化，微血管病变主要表现为糖尿病肾病和糖尿病视网膜病〔4〕。研究显示大血管并发症的发生率为20%，微血管并发症为9%，然而大血管并发症所致的死亡占T2DM患者的59%，微血管占比不到1%〔5〕，因此大血管病变值得引起足够的关注。大血管病变的重要特征是动脉中膜厚度增加和动脉粥样斑块形成，管壁厚度增加和斑块脱落可能引起局部供血不足甚至是缺血，因阻塞部位不同表现为不同症状〔6〕。 T2DM的发病机制为胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗。研究表明，炎症反应是T2DM发病的重要原因〔1,3,6〕。英国一项前瞻性研究〔7〕表明，即使严格控制血糖，T2DM患者大血管病变的危险性也未得到显著控制，该项研究认为T2DM大血管病变的可能发病原因除了肥胖、高血压、年龄等传统因素外，内皮细胞功能受损、慢性炎症反应、氧化应激增强等因素的作用可能更显著〔7〕。本结果显示，T2DM患者血清中TNF-α和IL-18水平显著高于健康者，且T2DM合并大血管病变患者血清中上述炎症因子水平进一步增加。说明血清中TNF-α和IL-18水平可能参与T2DM并发大血管病变过程。进一步分析显示，TNF-α和IL-18是T2DM大血管病变的独立危险因素，与相关研究报道相似〔3,5〕。TNF-α是由巨噬细胞和脂肪细胞分泌的一种细胞因子，具有杀伤肿瘤细胞的活性，是重要的炎症因子和免疫调节因子〔8〕。已有研究〔9〕发现血管内皮细胞表面有TNF-α受体，是其靶细胞之一，因此高TNF-α水平可损伤血管内皮细胞，导致凝血/纤溶系统功能失衡，降低血管内皮细胞抗凝功能，刺激血管平滑肌细胞增生；此外，TNF-α还可通过影响胰岛素受体活化，降低葡萄糖转运蛋白(GLUT)-4表达，进而干扰糖脂代谢，促进动脉粥样硬化的发生〔10〕。IL-18是近年来新发现的一种促炎因子，能够促进干扰素(IFN)-γ的产生。在动脉粥样斑块中，具有活性的IL-18及其前体形式proIL-18均高度表达，而在无病变的动脉组织上，IL-18和proIL-18均不表达或低水平表达〔9，10〕。动物实验显示，IL-18质粒转染过的小鼠主动脉窦和胸主动脉的粥样斑块与空载质粒转染的小鼠小臂面积分别减少24%和69%〔11〕。结合本研究结果可认为IL-18在大血管病变中发挥了重要作用。

综上所述，TNF-α和IL-18共同参与了T2DM患者大血管病变过程，降低血清TNF-α和IL-18水平有助于预防和改善大血管病变程度，具有重要的临床意义。

1宋杰.脑梗死合并糖尿病患者颈动脉粥样硬化斑块与APN、IL-18及CRP的关系〔J〕.中国现代医药杂志,2015；17(1):65-6.

2宋娓,张鲲,董利平,等.血清YKL-40浓度与2型糖尿病大血管病变的相关性研究〔J〕.中华临床医师杂志(电子版),2015;9(17):3214-8.

3刘井双,潘佳秋.血清Chemerin及TNF-α对2型糖尿病大血管病变的影响〔J〕.牡丹江医学院学报,2015;36(4):19-21.

4姚建宇,焦雪琴.IL-6和 IL-18与2型糖尿病患者大血管病变的关系〔J〕.河北医药,2015;37(19):2988-9.

5钟文军,刘圣林,李博,等.C反应蛋白与IL-6、IL-18对急性心肌梗死合并糖尿病患者再发心血管事件的影响研究〔J〕.中国实用医药,2014;9(17):40-1,42.

6张洁,邸阜生.2型糖尿病合并下肢血管病变患者血浆网膜素-1水平与炎症因子的相关性研究〔J〕.中国糖尿病杂志,2015;23(10):877-80.

7Nelaeva AA,Khasanova IV,Khobotova ES.Role of proinflammatory cytokines in the development and progression of micro-and macroangiopathies in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Angiol Sosud Khir,2013;19(3):9-13.

8张丽敏,王庆开,叶苗苗,等.2型糖尿病炎症因子水平与心脑血管病变的相关性〔J〕.中国老年学杂志,2013;33(5):1041-2.

9叶华茂,陈卫玲,戴雪芬,等.中老年慢性肾脏病患者动脉硬化程度的比较〔J〕.中华老年医学杂志,2013;32(6):598-601.

10Li L,Qian L,Yu ZQ.Serum angiopoietin-2 is associated with angiopathy in type 2 diabetes mellitus〔J〕.J Diabetes Complications,2015;29(4):568-71.

11渠胜英,施晓红.免疫炎性反应与2型糖尿病大血管病变的相关性分析〔J〕.中国医师杂志,2012;14(1):20-2,26.

〔2015-12-09修回〕

(编辑袁左鸣)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.028

国家自然科学基金项目(No.31400916)

邓琳(1978-)，女，硕士，主治医师，主要从事糖尿病及其并发症的基础与临床研究方面的研究。

R587

A

1005-9202(2016)14-3415-02；

·心、脑血管及代谢性疾病·