中国基因治疗专利分析

张　起张蕾颖

（1.国家知识产权局专利局医药生物发明审查部，北京　100088；2.中国科学院遗传与发育生物学研究所，北京　100101）

中国基因治疗专利分析

张起1张蕾颖2

（1.国家知识产权局专利局医药生物发明审查部，北京100088；
2.中国科学院遗传与发育生物学研究所，北京100101）

基因治疗是指基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预，虽然在安全性问题上受到质疑，但其高效、特异的优点使其在肿瘤、遗传病、心脑血管疾病等疾病的治疗中有着良好的应用前景。作者采用在分类号和

检索的基础上人工进一步筛选和标引检索结果的方式，检索了中国专利检索系统文摘数据库（CPRSABS）中基因治疗专利申请，并分析了其申请年代、申请人、载体类型、疾病分类等方面信息，为我国基因治疗研究和专利申请提供了参考。

基因治疗；载体；专利

1　背景

按照美国食品药品监督管理局（FDA）1993年的定义，基因治疗是指“基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后注入患者体内，或者将基因治疗产品直接注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变，这种遗传学操纵的可能会起预防、治疗、治愈、诊断或缓解人类疾病的作用”。自1990年美国国立卫生研究院（NIH）批准进行第一例重度联合免疫缺陷综合症基因治疗临床试验后，截止2012年已进行的基因治疗临床实验超过2000例，相关论文有近20000篇。目前已经有两种基因治疗药物——今又生®/Gendicine®和Glybera®被中国和德国批准上市，其中今又生®/Gendicine®的使用者已经超过15000名。

基因治疗技术的发展与相关专利保护密不可分，研究基因治疗相关专利的情况对于基因治疗技术的研究和产业的发展均有重要参考价值。由于多数国家和地区将疾病治疗方法列入不授予专利权的主题，基因治疗类专利的主要保护对象为基因治疗中使用的药物、载体、核酸元件等产品及其某些用途。

虽然IPC分类体系中有基因治疗专门的分类号A61K48，但由于基因治疗专利涉及领域复杂、技术交叉较多，其分类号标引经常出现不准确的情况，例如，大量涉及新发现或修饰蛋白的专利，只要提及过相应核酸导入体内、用于基因治疗等关键词，就被分入A61K48的分类号，实际上此类申请仅是初步提及了一个可能的用途而未提供具体技术方案，可以认为其与基因治疗基本无关。此外，由于申请文件中仅提及而未提供具体技术方案的载体和疾病种类往往较多，在载体种类、所治疗疾病方面仅以关键词和A61P分类号筛选也容易导致不准确。因此，之前基于分类号和关键词检索所做的专利分析在专利数量、专利分布、申请人统计等方面均存在较大的误差，有必要人工对检索结果进行进一步筛选和标引，以获得更为准确的专利分析结果。

2　中国基因治疗专利概况

由于人工筛选、标引能力所限，本文基因治疗专利检索的范围限定为在中国申请的基因治疗专利（含PCT申请进入中国国家阶段的专利），检索的数据库为中国专利检索系统文摘数据库（CPRSABS），使用分类号A61K48、A61P以及关键词基因治疗、基因修复、基因增强、基因干扰、基因导入、病毒载体等进行检索，检索截止日期为2016年2月26日。检索结果为4633件，经人工去除与基因治疗无关的申请以及仅简单提及基因治疗而未提供具体技术方案的申请后，共得到基因治疗相关专利申请2452件，对这些申请进一步人工标引载体种类、治疗疾病以及肿瘤靶点等信息。

2.1中国基因治疗专利趋势分析

根据数据库中国别地区代码统计，2452件申请中国内申请人申请1670件，国外申请人申请782件。最早的此类申请申请日在1992年，略微落后于国内外基因治疗方案最早出现的时间，这应与当时国内的政策与社会环境相关。由于延迟公开的原因，2016年的此类申请没有检索到，2015年的此类申请仅检索到41件，2014年的申请量，尤其是国外人申请量应该也低于实际申请量。

分析1992-2015年国内外申请人申请量随年度的变化可见，国外申请人申请量首先从1992年的7件稳步上升至2003年的峰值72件，随后逐渐回落到30件左右的水平；而在这段时间内国内申请人申请量则一直保持快速增长，从1996年的2件增长至近200件的水平，在2005年首次超过国外申请人申请量后，至2013年已经达到国外申请人申请量的6倍。

图1： 中国基因治疗专利申请年代、申请人趋势

分析上述趋势的原因，国外申请人申请量的增长与回落与90年代后期高科技泡沫的兴起和破裂，特别是人类基因组研究热潮的开始和消退相关，随着科学家和公众关注程度的下降以及各国对基因治疗的持续保持谨慎态度，国外申请人对此类申请更趋于理性。国内申请人申请量的增长则与我国经济的发展和科研投入的增加密不可分，2000年之后，我国基因组学和分子生物学研究水平快速提高，无论在设备数量和先进程度，还是在研究者数量和素质上，都逐渐赶上甚至超过了国际水平，这些进步为国内申请人申请量的增长提供了良好的基础。

2.2中国基因治疗专利疾病类型分析

图2： 中国基因治疗专利申请疾病类型分类

从中国基因治疗专利申请涉及的疾病类型上来看（涉及多种疾病的取首要列出的种类或根据医药领域常识判断的最相关种类），占总量28%的申请仅涉及基因治疗载体或方法本身而不涉及具体疾病种类，占总量40%的申请涉及肿瘤治疗，其次为占总量12%和10%的涉及心脑血管疾病（主要包括心衰、动脉粥样硬化、血栓等）和人畜传染病（主要包括流感、艾滋病、非典型肺炎、结核病、口蹄疫等）的申请，此外还有占总量10%的涉及神经系统疾病、糖尿病等其他疾病的申请，而涉及遗传病（主要包括血友病、地中海贫血、舞蹈症等）的申请仅占2%。对于肿瘤的基因治疗，主要靶点包括p53基因、表皮生长因子受体（EGFR）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）、端粒酶逆转录酶（TERT）。

无论在市场价值还是科学研究投入上，肿瘤、心血管、抗感染药物均是占比最高的三个领域，与其他种类药物申请一样，基因治疗的大多数申请均集中在这些领域，所占比例远超过基因治疗最初所针对的疾病——遗传病，我国唯一已经批准上市的基因治疗药物——今又生®/Gendicine®也是用于治疗肿瘤的药物。值得注意的是，在基因治疗的安全性受到质疑，各国对批准此类药物态度谨慎的情况下，许多国外大型药企基因治疗药物的开发重点又有转向传统疗法难治愈且费用昂贵的遗传病的趋势，如已经在德国上市的Glybera®治疗疾病为脂蛋白酶缺乏遗传病，其全疗程价格超过100万欧元，被医疗领域行业观察者预测2016年有望批准在美国上市的首种基因治疗药物（Bluebird Bio.），也是用于治疗地中海贫血。2011年后国外申请人申请了近20件治疗血友病和舞蹈症的基因治疗申请，占同期国外申请人申请量的近20%，远高于涉及此类疾病申请在总申请量中所占比例，此趋势在国内申请人申请中尚未体现出来（同期在国内申请人申请量远超国外申请人申请量的情况下，针对此类疾病的申请仅有5件）。此外，神经退行性疾病，如阿尔茨海默症和糖尿病等患病群体大，治疗时间长，费用高的疾病的基因治疗开发也值得国内研究者关注。

2.3中国基因治疗专利载体类型分析

图3： 中国基因治疗专利申请载体类型分析

分析中国基因治疗专利载体类型可见，病毒载体在基因治疗载体中占近80%，其中腺病毒载体又占了一半以上，腺相关病毒和逆转录病毒分别占总申请量的20% 和11%，剩下的病毒载体种类主要包括痘病毒、疱疹病毒、慢病毒。非病毒载体所占比例也较高，超过了逆转录病毒，与腺相关病毒接近，其主要种类有脂质体、天然高分子、阳离子多聚物、纳米颗粒等。传统的裸DNA、基因枪、电穿孔物理导入方法仅在3%的申请中出现。

图4： 中国基因治疗专利申请主要申请人

腺病毒是最早用于基因治疗的病毒载体，相关技术成熟，研究人员应用热情较高，已经上市的今又生®/Gendicine®即采用了腺病毒载体。腺相关病毒和逆转录病毒的特点在于高转录效率和安全性，从已有报道来看其实际临床试验中的应用数量超过腺病毒。虽然在临床上的应用还不多，但非病毒载体由于其在容量、安全性和制备成本上具有的优势，近年来受到广泛关注，国内许多单位对此类载体进行了广泛研究，如中山大学申请了19件脂质体和天然高分子载体专利，复旦大学申请了18件纳米颗粒载体专利，浙江大学申请了18件脂质体和阳离子多聚物专利。

3　中国基因治疗专利申请人分析

中国基因治疗专利排名前10的主要申请人申请量差别不大，第1与第10位的差距也没有超过两倍，没有列在图4中的申请人里也有10余个申请量超过了20件。排名前10的主要申请人中仅有两个国外申请人，即加利福尼亚大学董事会和株式会社载体研究所，国内申请人以高校为主，另有一位个人申请人以及一家研究所。

中国基因治疗专利申请人分布没有出现特别集中的情况，各申请人均有自己擅长的研究领域，如株式会社载体研究所的病毒载体和肿瘤治疗，复旦大学的非病毒载体，浙江大学、四川大学的肿瘤和传染病治疗等。国内基因治疗研究的主力为高校，这种情况一方面源于基因治疗研究需要较高的生物医药领域综合研究条件，高校在综合技术能力和临床实验条件上具有明显的优势；另一方面，由于国家对此类药物和疗法的审批态度谨慎，基因治疗研发的高风险和长回报时间使得其更适合有科研经费支持的高校和研究所来进行。

除了列于图4中的主要申请人之外，我国其他申请人也在基因治疗领域做出了许多有特色的研究成绩，如中国疾病预防控制中心在病毒载体改造方面申请了19项专利，中山大学附属第一医院在阳离子多聚物、纳米颗粒载体方面申请了10项专利，中国医学科学院肿瘤研究所在肿瘤基因治疗方面申请了11项专利，中国药科大学在阳离子多聚物和天然高分子载体载体方面申请了9项专利，中国疾病预防控制中心寄生虫病研究所和病毒病预防控制所在人畜传染病方面分别申请了6项和9项专利。这些从事基因治疗中某些专项研究的申请人同样值得在相关统计、研究以及应用中关注。

4　总结

虽然近10余年来基因治疗发展过程中遇到一些阻碍，但随着技术手段的进步和临床证据的不断积累，其仍然在向积极的方向稳步发展。由于良好的预期疗效和回报，国内外科研机构和药企仍然对这种方法相当重视，从深圳赛百诺、美国pope资产管理公司、发明人彭朝晖三方之间围绕今又生®/Gendicine®专利长达十年的诉讼纠纷也可以看出国内企业、研究者对基因治疗研究和商业开发的热情。

国内申请人基因治疗相关专利产出量较大，在中国专利申请数量上已经占据绝对优势，根据一些研究统计，在德温特世界专利索引数据库（WPI）收录的基因治疗专利中，国内申请人申请数量也仅略低于美国，居第二位。在基因治疗的某些方面，如非病毒载体上，国内许多申请人也作出了有特色的研究成果。我国医药企业和研究机构一方面应立足现有优势进一步发展自己的特色技术，另一方面应及时跟踪国外大型药企研究方向，优选疾病研究方向，制定更适合的研发计划，在适应市场的同时为未来我国基因治疗领域的全面发展奠定良好的基础。

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Analysis of Chinese Patent Application in Gene Therapy

Zhang Qi1Zhang Leiying2
（1.The Patent office SIPO，Beijing 100088；2.Institute of Genetics and Developmental Biology Chinese Academy of Science，Beijing 100101）

Gene therapy is medical intervention based on modified genetic material of living cells.Gene therapy is queried for its safety，however，its advantages in efficiency and specificity have made good prospect in the treatment of tumor，genetic disease and cardiovascular diseases.Authors searched patent applications in gene therapy in CPRSABS through further artificial screen and index based on a search by IPC class number and keywords，and analysed information on years，applicants，typies of vehicle，disease etc.，which provides reference for research and patent application in gene therapy in China.

gene therapy；vehicle；patent

张起（1982-），男，主任科员，研究方向：医药专利审查；张蕾颖（1984-），女，高级工程师，研究方向：生物信息学。

R450；F416.72

A

1003-5168（2016）03-0066-04

2016-2-20