降钙素原指导抗生素策略对脓毒症患者抗菌药物使用的效果评价

季一娟，巢益群

（江苏省常州市第四人民医院 急诊科，江苏 常州 213000）

降钙素原指导抗生素策略对脓毒症患者抗菌药物使用的效果评价

季一娟，巢益群

（江苏省常州市第四人民医院 急诊科，江苏 常州 213000）

目的评价降钙素原（PCT）指导抗生素策略在脓毒症患者中应用的有效性，为临床决策提供参考依据。方法计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、CBMdisc、CNKI和万方数据库，收集关于PCT指导抗生素治疗脓毒症患者有效性的临床随机对照试验（RCT），检索时间从建库至2015 年3月。由2位研究者按纳入标准独立筛选文献、提取资料并评价质量后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果纳入10个RCT，共1 620例患者。Meta分析结果提示，与常规治疗组比较，PCT指导组能够缩短抗生素使用时间和总住院时间［MD1=-1.41，（95%CI1：-2.15，-0.68），P1=0.000；MD2=-2.98，（95%CI2：-4.92，-1.05），P2=0.002］，而在院内病死率、28 d病死率和ICU住院时间方面比较，差异无统计学意义［RR1=0.98，（95%CI1：0.72，1.33），P1=0.090；RR2=1.03，（95%CI2：0.85，1.24），P2=0.770；MD3=-0.01，（95%CI3：-0.27，0.25），P3=0.930］。结论PCT指导抗生素策略能够缩短脓毒症患者的抗生素使用时间和总住院时间，而对院内病死率和28 d死亡率无明显影响。但尚需大样本、高质量的RCT验证。

降钙素原；脓毒症；抗生素；系统评价

脓毒症（Sepsis）是由细菌感染引起的一种全身性炎症反应综合征，进一步发展可引起严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能衰竭，是重症加强护理病房（intensive care unit，ICU）中患者死亡的首位原因。流行病学调查显示，每年欧洲和美国死于脓毒症的患者＞35万人，用于治疗的费用高达250亿美元，而且每年患者数以1.5%速度递增［1］。因此，脓毒症的早期诊断和治疗显得尤为关键。

降钙素原（Procalcitonin，PCT）是20世纪90年代发现的一种新型感染学标志物，在呼吸道感染和脓毒症的早期诊断中发挥重要作用［2］，血清PCT监测可以帮助确定患者是否需要抗菌药物治疗及制定疗程。近年来研究发现，PCT指导抗生素治疗策略能够缩短呼吸道感染患者的抗生素使用时间［3］，但在脓毒症患者中的应用效果并不明确［4-13］。

本研究旨在全面检索国内外关于PCT指导抗生素治疗策略在脓毒症患者中的应用，进而评价其是否能缩短脓毒症患者的抗生素使用时间，为临床的推广应用提供一定的理论依据。

1　资料与方法

1.1文献检索

计算机检索 PubMed、EMbase、CochraneLibrary、Web of Science、CBMdisc、CNKI和万方数据库，检索时间为数据库建库至2015年3月20日。英文关键词包括：Procalcitonin、PCT及Sepsis。中文检索词包括：降钙素原和脓毒症。文献语种限制为英文和中文。手工检索相关综述和纳入文献的参考文献。

1.2纳入标准

①纳入降钙素原指导抗生素治疗脓毒症的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②患者年龄≥18岁；③PCT组用降钙素原指导抗生素使用，对照组使用常规方法；④患者诊断为有细菌感染的脓毒症；⑤结局指标包括以下中的1个：抗生素使用天数、院内病死率、28 d病死率、住院时间和ICU住院时间。

1.3资料提取

由2位研究者按照纳入标准独立对检索到的文献进行筛选。2位研究者采用自制的资料提取表进行资料提取，内容包括第一作者、发表时间、国家、纳入研究的PCT组和对照组的患者数、PCT检测方法、PCR指导抗生素方案和对照组抗生素方案等。若结论不一致，由第3位研究者决定。

1.4质量评价

按Cochrane系统评价手册5.2.0版［14］推荐的偏倚评估风险评估工具，由2位评价者独立地对纳入的RCT进行方法学质量评价，内容包括：随机方法是否正确、是否实施分配方案隐藏、是否采用盲法、是否存在缺失数据所致偏倚、是否存在选择性报道所致偏倚以及是否存在其他类型的偏倚。遇到分歧，由第3位研究者参与讨论解决。

1.5统计学方法

采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量（院内病死率和28 d病死率）使用相对危险度（relative risk，RR）及95%可信区间（confidence interval，CI）表示。连续性变量（抗生素使用时间、住院时间以及ICU住院时间）采用均数差（mean difference，MD）及95%CI表示。纳入研究的异质性采用I2表示，如果I2≤50%，代表无明显的异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如果I2＞50%，表示各研究间有明显的异质性，使用随机效应模型进行Meta分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1检索结果及纳入研究的基本情况

通过检索数据库，获得相关文献544篇。通过阅读题目和摘要，初步纳入17篇，再进一步阅读全文后，最终纳入10篇文献，均为RCT。7个研究在欧洲

进行，其余3个研究分别在澳大利亚、巴西和中国进行。见图1和表1。

图1 文献筛选流程

表1　纳入研究的一般特征

2.2纳入研究的质量评价

纳入的10个研究均为RCT。其中5个采用计算机随机的方法，1个使用随机数字表，其他未描述具体随机方法。5个研究使用分配隐藏，5个使用盲法，3个在实验过程中有失访。见表2。

表2　纳入研究的质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1抗生素使用时间7个研究提供抗生素使用时间的数据。其中PCT组420例，对照组411例。各研究间存在异质性（I2=95%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果提示，PCT组能够缩短抗生素使用时间，差异有统计学意义［MD=-1.41，（95%CI： -2.15，-0.68），P=0.000］。见图2。

2.3.2院内病死率6个研究报告院内病死率，包括PCT组379例和对照组373例。各研究间不存在异质性（I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示，与对照组比较，PCT组不能降低院内病死率，差异无统计学意义［RR=0.98，（95%CI：0.72，1.33），P=0.090］。见图3。

图3　两组院内病死率比较

2.3.328 d病死率5个研究提供28 d病死率的数据，共包括959例患者（PCT组504例，对照组455例）。各研究间不存在异质性（I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示，与对照组比较，PCT组不能降低28 d病死率，差异无统计学意义［RR=1.03，（95%CI：0.85，1.24），P=0.770］。见图4。

图4　两组28 d病死率比较

2.3.4总住院时间6个研究报告住院时间，其中PCT 组656例，对照组659例。各研究间不存在异质性（I2=50%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示，PCT组能够缩短住院时间，差异有统计学意义［MD=-2.98，（95%CI：-4.92，-1.05），P=0.002］。见图5。

图5　两组总住院时间比较

2.3.5ICU住院时间8个研究提供ICU住院时间数据，其中PCT组723例，对照组719例。各研究间不存在异质性（I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示，相比于对照组，PCT组不能缩短ICI住院时间，差异无统计学意义［MD=-0.01，（95%CI：-0.27，0.25），P=0.930］。见图6。

图6　两组ICU住院时间比较

3　讨论

院内感染脓毒症致病菌耐药程度高，病死率达20%～50%，成为ICU病房内的主要死亡原因［15］。PCT 是1993年法国儿科学专家ASSICOT等［16］在脓毒症患者血清中发现的一个感染学生物标志物。ASSICOT等［16］发现，机体发生严重感染时，PCT水平会升高，而在健康人中几乎检测不出，这首次证明PCT水平与脓毒症危重程度的相关性［16］。因此，监测PCT水平可提示细菌感染的发生，为临床应用抗生素提供依据，从而减少医疗资源的浪费和细菌耐药的发生。

最新的Cochrane系统评价急性呼吸道感染患者使用PCT指导治疗。结果显示，与常规治疗组相比，PCT指导抗生素治疗策略可减少患者抗生素的使用时间，病死率无差异［17］。PRKNO等［18］对PCT指导抗生素策略在脓毒症患者中的效果进行系统评价，纳入7项RCT（共1 075例患者）。结果显示，与常规治疗组比较，PCT组能减少抗生素使用时间，而在病死率和住院时间方面差异无统计学意义。但是PRKNO等［18］研究纳入的7项RCT均在欧洲进行，对其他地区的临床应用有一定的限制。

本研究纳入10个RCT，实施地点分布在欧洲、澳大利亚、巴西以及中国，包括1 620例脓毒症患者。其中有4个研究为多中心的随机对照试验，但大多数都存在方法学方面的局限：①10个研究均是RCT，但有4项研究没有提及具体的随机方法；②5个RCT的分配隐藏不清楚，提示纳入研究存在选择性偏倚的可能；③5个研究没有实施盲法，这可能增加实施偏倚和测量偏倚的可能性。但10个纳入RCT随机分组后，退出及失访率均低于5%，发生不完整资料偏倚的可能性低。

Meta分析结果提示，PCT组能够缩短抗生素使用时间及总住院时间，而在院内病死率、28 d病死率及ICU住院时间方面比较，差异无统计学意义。通过本研究进一步证实PRKNO等［18］的研究结果，为PCT指导抗生素策略在脓毒症患者中的应用提供理论指导。

本研究的局限性主要包括：①虽然纳入10个RCT，但是本Meta分析仅检索现有的中英文数据库，缺乏灰色文献，如未发表的资料，可能会增加发表偏倚的风险；②纳入文献的质量不高，未来的研究应该描述具体的随机方法，采用分配隐藏和使用正确的盲法。

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（申海菊 编辑）

Clinical effect of procalcitonin-guided therapy for antibiotic use in patients with sepsis

Yi-juan Ji，Yi-qun Chao
（Department of Emergency，the Fourth Hospital of Changzhou City，Changzhou，Jiangsu 213000，China）

Objective To explore the efficacy of procalcitonin（PCT）algorithms for antibiotic treatment decisions in adult patients with sepsis，so as to provide a reference for clinical decision.Methods PubMed，EMbase，the Cochrane Library，Web of Science，CBMdisc，CNKI and Wanfang databases were systematically searched for randomized controlled trials（RCT）of PCT algorithms for antibiotic treatment in adult patients with sepsis.Study selection，data extraction and quality assessment were applied independently by two reviewers，and then RevMan 5.2 software was used for conducting meta-analysis.Results A total of 10 RCTs including 1，620 patients were included.The results of meta-analysis demonstrated that compared with the control group，the PCT-guided group significantly reduced the duration of antibiotic treatment and hospital stay［MD1=-1.41，95%CI1：（-2.15，-0.68），P1=0.000；MD2=-2.98，95%CI2：（-4.92，-1.05），P2=0.002］；while there were no statistical differences in hospital mortality，28-day mortality or duration of hospital stay in ICU between the two groups［RR1=0.98，95%CI1：（0.72，1.33），P1=0.090；RR2=1.03，95%CI2：（0.85，1.24），P2=0.770；MD3= -0.01，95%CI3：（-0.27，0.25），P3=0.930］.Conclusions PCT-guided therapy may reduce the duration of antibiotic treatment and hospital stay without affecting hospital mortality or 28-day mortality.However，high-quality and large-scale randomized controlled trials are still needed to confirm our study.

procalcitonin；sepsis；antibiotic；meta-analysis

R459.7

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.026

1005-8982（2016）09-0118-06

2015-04-20