血清FGF21与腹内脂肪及胰岛素抵抗相关性研究

阮芸 姚佳琦 王秀景 谭擎缨 阮勇 王静★

·临床研究·

血清FGF21与腹内脂肪及胰岛素抵抗相关性研究

阮芸 姚佳琦 王秀景 谭擎缨 阮勇 王静★

目的 探讨2型糖尿病（T2DM）患者血浆中人碱性成纤维细胞生长因子21（FGF21）水平与腹内脂肪及胰岛素抵抗的相关性。方法 T2DM患者124例，按照腹内脂肪四分位法分为四组，分析腹内脂肪与FGF21和胰岛素抵抗的相关性。结果 腹内脂肪越多的组别其FGF21水平也越高，且胰岛素抵抗指数越大，FGF21水平与腹内脂肪成正相关，差异有统计学意义；胰岛素抵抗不是导致FGF21升高的独立危险因素。结论 T2DM患者腹内脂肪与FGF21正相关，FGF21可能是T2DM合并肥胖发病的重要的危险因素之一。

2型糖尿病 成纤维细胞生长因子 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2DM）的发病机制之一，而肥胖是其中的重要环节。有研究认为，以内脏脂肪堆积为主的内脏型肥胖是形成胰岛素抵抗的原因之一［1，2］，与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等关系比非内脏型肥胖更为密切［3，4］。人碱性成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种新发现的代谢调节因子［5］，具有降糖、降脂及逆转肝脏脂肪变性等多方面的作用，还可以提高胰岛素的敏感性，成为研究热点［6］，该因子可能也参与肥胖致胰岛素抵抗的机制中。本文旨在探讨T2DM患者血清FGF21与腹内脂肪及胰岛素抵抗的相关性。

1　 临床资料

1.1 一般资料 2013年1月至2014年6月本院就诊的T2DM患者124例，其中男91例，女33例；年龄27～84岁，平均年龄（53.98±10.92）岁。所有患者均符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断及分型标准，排除糖尿病急性并发症、胰岛素注射患者、感染性疾病、恶性肿瘤、＜15d手术史等。所有患者自愿参与本项目并签署知情同意书。

1.2 方法 （1）标本采集及检测：受试者禁食12h后，清晨抽取空腹静脉血，测定空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）。另一份血清立即储存于-70℃冰箱中，待标本收齐后统一测定FGF21。FGF21采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定（美国RD公司），操作按照试剂盒说明书。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素（FINS）×空腹血糖（FPG）/22.5。（2）腹内脂肪检测：采用GE discovery CT750 HD，120KV，150～400Ma，0.6s，扫描层厚5mm，层间距5mm，螺距0.984：1，矩阵512×512，AsiR为SS30 slice 30%，标准算法，重建层厚0.625mm，重建层间距0.625mm，患者取仰卧位，屏气状态下在脐平面进行扫描。将重建薄层数据传输至GE AW4.5工作站进行分析，沿腹部皮肤轮廓及腹壁肌外缘画出皮下脂肪兴趣区，沿腹壁肌内缘及脊柱前缘画出腹腔及腹膜后脂肪兴趣区，设定脂肪密度范围，由计算机分别完成兴趣区内腹内脂肪的测量。用机配软件计算腹内脂肪面积（VA）。（3）分组方法：根据所有患者的VA，采用四分位分组法：Q1组：VA＜95.9cm2；Q2组：95.9cm2≤ VA＜151.7cm2；Q3组：151.7≤ VA＜209.0 cm2；Q4组：VA≥209.0cm2。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料用（±s）表示，多组间比较用方差分析；腹内脂肪与FGF21相关性用Spearman相关分析，以腹腔内脏脂肪面积为因变量，进行多元逐步回归分析；胰岛素抵抗和FGF21的相关性分析采用回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　 结果

2.1 各组患者FGF21水平及胰岛素抵抗的差异 腹内脂肪越多的组别其FGF21水平越高且胰岛素抵抗指数也越大（P＜0.05）。见表1。

表1 4组患者FGF21水平以及胰岛素抵抗指数比较（±s）

表1 4组患者FGF21水平以及胰岛素抵抗指数比较（±s）

注：与Q1组比较，*P＜0.05；与Q2组比较，#P＜0.05；与Q3组比较，▲P＜0.05

组别　　腹内脂肪（dm2）　FGF21（mmol/L）　　胰岛素抵抗指数Q1　72.63±17.61　106.28±22.79　7.4±4.9 Q2　120.87±14.89*　125.38±27.76*　9.8±5.6* Q3　179.15±16.79*#　149.26±28.21*#　10.1±5.7*# Q4　247.74±30.86*#▲　176.15±32.09*#▲　10.5±6.1*#▲F值　10.14　6.56　14.25 P值　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05

2.2 腹内脂肪与FGF21的相关分析 FGF21数值与腹内脂肪成正相关，差异有统计学意义（R2=0.9889，P＜0.05）。见图1。

图1 腹内脂肪与FGF21相关性

2.3 FGF21与胰岛素抵抗的相关性 见表1。

表2 血清FGF21的独立危险因素分析

3　 讨论

大多数糖尿病患者均属于T2DM，严重威胁患者的生命健康。胰岛素抵抗是机体对一定量的胰岛素所产生的生物学反应低于预计正常水平的一种现象［7］，其主要临床表现是肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用障碍，是多种代谢相关疾病的共同危险因素［8］。随着医学界对脂肪组织研究的不断深入，细胞因子被逐渐发现，较多细胞因子参与脂肪组织的代谢，且可以通过不同的靶点对不同部位的脂肪代谢产生影响［9］。FGF21便是近期发现的众多细胞因子之一，其是含210个氨基酸残基的多肽，主要在肝脏内产生，脂肪细胞中表达。研究表明［10］，对肥胖的小鼠和糖尿病的猴子给予重组FGF21后可以缓解高血糖、高胰岛素血症和血脂异常等情况。还有研究表明［11］FGF21的功能与人体的脂质代谢密切相关，而与胰岛素敏感性关系不明显。与以上研究相比较，本资料中，腹内脂肪越多的2型糖尿病患者FGF21值越高，胰岛素抵抗指数也越高，且二者均与腹部脂肪成正相关。但是胰岛素抵抗不是FGF21的独立危险因素，分析其原因可能为：在正常的生理状态下FGF21是参与糖和脂肪代谢的重要因子［12］，FGF21在肝、胸腺和脂肪组织中均有表达。在禁食的情况下，肝脏中主要通过过氧化物酶体增生物激活受体α（PPARα）调节FGF21的活性，从而增强脂解作用和生酮作用。在脂肪细胞中，主要是通过过氧化物酶体增生物激活受体γ（PPARγ）调节FGF21的活性，从而使脂解作用降低，提高脂肪生成作用，也可以提高生酮作用以及葡萄糖的摄取。FGF21还可以提高胰腺中β细胞的功能和存活率，降低胰高血糖素的分泌。FGF21具有双重的作用，一方面发挥着类似于胰岛素的作用，在体内改善糖的代谢；另一方面通过抑制胆固醇调控元件结合蛋白降低与脂肪酸合成相关的基因的表达，增加能量的消耗以促进脂肪的利用和脂类的排泄［13］。但在T2DM患者体内尤其是具有腹部肥胖的T2DM患者，其血浆中的FGF21水平增加且与胰岛素抵抗指数呈正比，可能是由于机体代谢紊乱后启动自我调节能力，血浆中的FGF21水平升高是代偿性的增加或抵抗反应所导致［14］。

1 Hotamisligil GS.Molecular mechanisms of insulin resistance and the role of the adipocyte.Int J Obes Relat Metab Disord，2000，24（Suppl 4）：S23～27.

2 Amer P.Free fatty acids-do they play a central role in type 2 diabetes？Diabetes Obes Metab，2001，3（Suppl 1）：S11～19.

3 Hishinuma A，Majima M，Kurabayashi H，et al.Insulin resistance in patients with stroke is related to visceral fat obesity and adipocytokines.J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17（4）：175～180.

4 Giorgos K.Sakkas，Christina K，et al.Liver fat，visceral adiposity，and sleep disturbances contribute to the development of insulin resistance and glucose intolerance in nondiabetic dialysis patients.AJP-Regu Physiol，2008， 295（6）：1721～1729.

5 徐琳，周博，孙宏志.成纤维细胞生长因子21的研究进展.医学综述，2010，16（19）：2918～2921.

6 王淑琴，王建勇，陈永谦，等.2型糖尿病合并脂肪肝患者血浆FGF21水平测定及临床意义探讨.齐齐哈尔医学院学报，2013，34（14）：2036～2037.

7 朱蓓，王进红，成兴波，等.2型糖尿病患者血清成纤维细胞生长因子21水平的变化及其临床意义.苏州大学学报（医学版），2009，29（3）：505～507.

8 董靖，杨刚毅，李伶，等.重组促胰岛素分泌素对2型糖尿病患者血浆FGF21水平的影响.中国老年学杂志，2011，5（31）：1499～1501.

9 Guidorizzi de Siqueira A C，Cotrim H P，Rocha R，et al.Non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance： importance of risk factors and histological spectrum .Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，17（8）：837～841.

10 Kurosu H， Choi M， Ogawa Y， et al. Tissue-specific expression of betaKlotho and fibroblast growth factor （FGF） receptor isoforms determines metabolic activity of FGF19 and FGF21. J Biol Chem，2012，282（37）：26687～26695.

11 杜娟，陈汝贤.成纤维细胞生长因子21在动脉粥样硬化发病机制中的研究进展.中华临床医师杂志，2014，8（11）：2009～2103.

12 于艺雪，任桂萍，王文飞，等. FGF-21通过上调肝脏LDL受体的表达降低血浆中LDL水平.中国药理学通报，2010，26（6）： 798～802.

13 柳景华，吕昀，张克立，等.过氧化物酶体增殖物激活受体α诱导内源性成纤维细胞生长因子21表达水平变化对氧化修饰的低密度脂蛋白引起的鼠内皮细胞凋亡的影响.中华心血管病杂志，2010，38（12）： 1113～1117.

14 邓琼，郭皖北，刘韵. FGF-21对2型糖尿病并大血管病变兔糖脂代谢的影响.海南医学， 2013， 24（4）： 469～471.

Objective To study the relationship among plasma FGF21 level， intra-abdominal fat and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods In our hospital in patients with type 2 diabetes mellitus in intra-abdominal fat four quartiles were divided into four groups，compare the FGF21 levels and insulin resistance in the relationship，and to study the correlation between visceral fat and FGF21 and insulin resistance. Results Visceral fat more groups FGF21 levels and insulin resistance index is larger，the level of FGF21 is positively correlated with visceral fat，R2=0.9889，the difference was statistically signifi cant； insulin resistance is not independent risk factor of FGF21. Conclusion There is a signifi cant positive correlation in patients with type 2 diabetes mellitus in visceral adipose tissue and FGF21，FGF21 may be one of the important risk factors of type 2 diabetes with obesity.

Type 2 diabetes mellitus Fibroblast growth factor Insulin resistance

南京军区医学科技创新课题面上项目（11MA124）

310013 杭州 解放军第117医院内分泌科
*