氘代药物进展

刘 洁

（临沂大学化学化工学院，山东临沂 276000）

氘代药物进展

刘 洁

（临沂大学化学化工学院，山东临沂 276000）

简要地介绍了氘的动力学同位素效应，以及将药物分子中特定的氢替换成氘得到的氘代药物，可以改变药物在体内的代谢速度甚至是代谢途径，达到增加药效和减少副作用的目的。同时还介绍了氘代药物的研究进展和临床情况。尽管到目前为止还没有一个氘代药物被批准上市，但是其临床中表现出的治疗效果还是显著的，相信在不久的未来氘代药物的上市会得到实现。

氘代药物；动力学同位素效应；代谢；临床

氘（deuterium），是氢（H）的一种稳定的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。氘原子核由一个质子和一个中子组成，其相对原子量为普通氢的二倍。自然界氢同位素的分布中，氘的丰度0.016%。哈罗德·尤里于1931年发现了氘，以Deuterium对它进行命名，并于1934年获诺贝尔奖。

在一般情况下，氘具有非常低的毒性。成人体内含有大约10g左右的氘。单细胞生物通常可以在全氘的环境下生长。据报道低等生物包括鱼和蝌蚪，可以在30%的重水中生存。在一项长期实验中将老鼠和狗体液中10%～15%氢更换为氘，未见明显异常，浓度高于25%才表现出毒性。

1 氘的药物

由于氘原子比氢原子重一倍，碳氘键（C—D）比碳氢键（C—H）的振动零点能要低，也就是说碳氘键比碳氢键更稳定，它们的一级动力学的同位素效应在37℃时大约为9倍（kH/ kD=9）。氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以便提高药物的药代动力学、药效动力学或者是降低药物代谢毒性。

药物代谢清除的动力学氘同位素效应是利用氘代策略改变药物动力学的基本原理。但是有很多因素会掩盖这种同位素效应，比如通过结合酶和杂原子氧化酶的代谢清除途径中不涉及到碳氢键的断裂。只有药物的代谢清除主要是通过碳氢键断裂代谢途径，尤其是通过细胞色素P450氧化清除时，氘代策略才能体现出明显的动力学氘同位素效应。

大型医药公司研发氘代药物的起始年份如表1所示：

图1 氘代药物研发起始年份

CTP-347是Concert公司的第一临床氘代药物，它是帕罗西汀的氘代类似物，结构如下图所示。

帕罗西汀的代谢途径：

帕罗西汀的亚甲基中碳-氢键在体内经CYP2D6氧化和脱水后会形成高反应活性的卡宾，它会和代谢酶（CYP2D6）进行共价结合形成不可逆抑制。某些患者如绝经后的女性和癌症患者，在服用帕罗西汀的同时也可能在服用内分泌干扰剂，这时帕罗西汀与这些药物会发生严重的药物相互作用。研发CTP-347的思路是将亚甲基中的碳-氢键换成碳-氘键，碳-氘键比碳-氢键更难被CYP2D6氧化，从而达到消除帕罗西汀的高反应活性代谢物的目的。氘代药物改变了代谢途径，CTP-347的体外代谢实验表现出很少的CYP2D6抑制活性，基本上防止了反应性代谢物的形成。其他研究结果显示，帕罗西汀的药理作用在被氘代后基本保持不变。通过96例的单一和多剂量递增的一期临床研究，进一步证明了CTP-347对CYP2D6酶没有形成不可逆抑制。氘代药物CTP-347的临床研究是在人体内改变药物代谢途径的一个范例。

SD-809

SD-809是由Auspex制药公司开发的用于治疗亨廷顿舞蹈病的氘代药物，目前正处于三期临床阶段。它是目前为止FDA唯一批准的治疗这种疾病的药物tetrabenazine的氘代化合物。Tetrabenazine或SD-809口服给药后，会迅速代谢为多个活性代谢产物，见下图，然后进一步被CYP2D6代谢为苯酚衍生物。

Tetrabenazine有较高的不良反应率，包括镇静嗜睡（31%）、疲劳（22%）、失眠（22%）、抑郁（19%）、烦躁（19%）和恶心（13%）。这些不良反应不仅与患者的Cmax水平有关，还和患者间体内CYP2D6活性差异使得活性代谢产物浓度水平的改变有关。因此需要仔细地调整Tetrabenazine的剂量（每日口服三次），以减轻症状和避免不良反应。在SD-809的一期临床中，研究表明在同等剂量下，SD-809的活性代谢物的半衰期几乎是非氘代化合物Tetrabenazine的两倍。SD-809的药物动力学性质使其可以在较低Cmax下获得相同的治疗效果，进而改善药物的耐受性。

2 氘代特拉匹韦

2011年特拉匹韦被批准上市用于治疗丙型肝炎，它是丙型肝炎病毒蛋白酶NS3-4A的抑制剂。特拉匹韦分子结构中有多个手性中心，其中邻近酮酰胺结构的手性中心是S构型，如图所示：

特拉匹韦在体内通过烯醇式中间体会互变到R非对映异构体，它是血浆中的主要循环代谢物，并且它抑制蛋白酶的活性只有特拉匹韦的1/30。将这个手性中心的氢原子替换成氘原子得到氘代的特拉匹韦，这将减慢向烯醇式结构转化的速度，也将减慢消旋化生成R非对映异构体化的速度。在狗、大鼠和人体的血浆中氘代特拉匹韦的消旋化速度比特拉匹韦慢4～7倍。将特拉匹韦和氘代特拉匹韦一起通过口服给大鼠供药（5mg/kg），结果显示氘代化合物的药效增加了13%。和其他的氘代药物一样氘代特拉匹韦对药理学的影响并不显著，氘代特拉匹韦和特拉匹韦的抗病毒活性分别为：IC99 =4.0μM和3.3μM。

3 结论和未来展望

氘代药物已经在临床方面上取得了很大的进展。相对于非氘代药物而言，氘代药物使患者获得的利益得到明显的改善。尽管还有专利和经济成本方面的争议，氘代药物的批准上市和临床应用应该会在不久的未来得到实现。

Deuterated Drugs Progress

Liu Jie

Briefly describes deuterium kinetic isotope effect，and the deuterated drugs obtained by replacing specific hydrogen into deuterium.The deuterated drugs can alternate the rate of metabolism and even metabolic pathways in vivo，so they may improve pharmacokinetics and reduce side effects.It also introduced the research and clinical progress of deuterated drugs.Although there is not a deuterated drug is approved for marketing so far，some deuterated drugs’ clinical therapeutic effect exhibits significantly，in the near future deuterated drugs marketing will be achieved.

deuterated drug；kinetic isotope effect；metabolism；clinical

R96

B

1003–6490（2016）04–0199–02

2016–04–18

刘洁（1980—），女，山东临沭人，助理实验师，主要研究方向为物理化学。