塞来昔布预防唑来磷酸治疗老年性骨质疏松症不良反应的疗效观察

刘红 罗灵光 覃保瑜 孙雯 杨曦 黄鸿 方丹 荣曦 王洋

广西医科大学第一附属医院老年内分泌科， 南宁 530021

骨质疏松症是以骨质减少，骨的微观结构退化为特征，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。随着人口老龄化的发展，老年性骨质疏松症的患病率呈现上升趋势，唑来膦酸注射液(商品名密固达)是第三代二膦酸盐类药物，具有用药剂量小、次数少、作用时间长、疗效可靠稳定的特点，但密固达不良反应发生率较高，常见不良反应有：发热、肌肉痛、骨骼关节疼痛、流感样症状、消化道症状、头晕头痛、心悸、皮疹等，常发生于静脉输注后3天内[1]。有研究表明[2, 3]提前应用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或布洛芬可以有效的预防不良反应。本研究旨在探讨预防应用塞来昔布是否可以减少使用唑来磷酸治疗老年性骨质疏松症不良反应的发生。

1 资料与方法

1.1 研究对象

病例选择2012年1月至2015年1月在我院住院接受唑来磷酸治疗的老年性骨质疏松症患者共116例，年龄61～86岁。男性12例，女性104例。依据是否预防应用塞来昔布及布洛芬分为空白对照组、布洛芬组、塞来昔布组。

病例纳入标准：根据世界卫生组织推荐的诊断标准，双能X线测定骨密度(T值≤-2.5)伴或不伴病理性骨折，接受长期的钙剂+维生素D治疗，对双膦酸盐无敏史者， 血钙正常，肾功能正常，充分知情并签署知情同意书。

病例排除标准：对双膦酸盐过敏，低钙血症，肾功能不全，血清肌酐清除率<35 ml/min，继发性骨质疏松及骨质疏松外的其他代谢性骨病，不愿意接受长期的钙剂+维生素D治疗。

1.2 方法

1.2.1治疗方法：本研究使用的药物，通用名为唑来膦酸注射液，商品名为密固达，规格为(100 ml∶5 mg)/瓶，瑞士诺华制药有限公司生产，每年静脉给药1次(5 mg)，连续使用3年可取得良好的疗效。给药方法：给药前予以250-500 ml生理盐水静脉滴注，唑来磷酸注射液滴注时间2 h，滴注完毕后，再予以生理盐水250 ml冲洗输液管滴注。空白组仅静脉输注密固达，布洛芬组及塞来昔布组静脉输注密固达前1 h分别服用布洛芬片0.1 Tid、塞来昔布0.2 Qd，均连服3 d。

1.2.2观察指标：观察密固达输液过程中及输液后3 d内有无发热、肌肉痛、骨骼关节疼痛、流感样症状(打喷嚏、乏力)、消化道症状(恶心、呕吐、纳差)、头晕、头痛、心悸、皮疹等不良反应并记录各组不良反应发生的例数。

1.3 统计学方法

2 结果

如表1所示，三组患者的男女构成情况和平均年龄比较，均无显著性差异(P>0.05)，说明三组患者之间具有较好的可比性。

表1 三组患者的基本信息比较Table 1 Comparison of the general information among patients in the 3 groups

如表2所示，塞来昔布组发热比例最少，塞来昔布组7例(14%)、布洛芬组8例(25%)、空白对照组13例(38.2%)。中热(38.1-39℃)、高热(>39℃)的塞来昔布组比例显著低于其他两组，而低热(37.3-38℃)的塞来昔布组比例略高于其他两组，三组的患者发热程度比较有显著性差异。

表2 三组患者的发热情况比较(n, %)Table 2 Comparison of the fever status among patients in the 3 groups

如表3所示，肌肉痛、骨骼关节疼痛、流感样症状、消化道症状、头晕头痛、心悸、皮疹等不良反应发生率均为塞来昔布组最低，除心悸、皮疹外，其余不良反应发生率在三组间均有显著性差异。

表3 三组患者的不良反应情况比较(n, %)Table 3 Comparison of adverse reaction among patients in the 3 groups

3 讨论

随着我国人口预期寿命的延长,60岁以上老年人在社会中所占的比例不断增加，老年性骨质疏松症的患病率呈现上升趋势，给家庭和社会增添了沉重的负担，使用疗效确切、安全、副作用小的抗骨质疏松药物以减轻患者疼痛，恢复生活自理能力和提高患者生活质量具有重要的临床意义[4]。

唑来膦酸注射液(商品名密固达)是第三代二膦酸盐类药物，是目前药理活性最强的二磷酸盐，具有用药剂量小、次数少、作用时间长、疗效可靠稳定的特点。其作用机制为主要是阻断破骨细胞启动的破骨过程，抑制骨吸收，当破骨细胞侵蚀骨组织的时候，会将骨表面的双膦酸盐吸收入破骨细胞体内，破骨细胞内 FPP合成酶是甲羟戊酸代谢途径中合成细胞结构蛋白所必需的酶，甲羟戊酸代谢途径存在于所有高等真核生物和很多病毒中，双膦酸盐抑制了FPP合成酶的作用，导致了破骨细胞凋亡、无法进行骨吸收，从而达到抗骨质疏的治疗作用[5]。而FPP(法尼基焦磷酸)合成酶受抑制后，香叶基焦磷酸 (IPP)的堆积，导致T细胞活化、增殖分泌大量 IFN-γ、TNF-α，继而通过激活等连锁反应产生大量 IL-6，激发炎症反应进程，引发流感样症状及发热、全身肌痛、关节疼痛及头痛、恶心、呕吐、皮疹等不良反应症状[6]。这些不良反应一般在使用后24～36 h内出现，72 h内缓解[7]。

老年性骨质疏松症患者，常合并有各种内科疾病, 如冠心病、高血压、慢性阻塞性肺疾病、脑埂塞疾病等，输注做来磷酸后一旦发生不良反应，会对患者身体造成极大危害，增加患者的痛苦, 降低了患者的依从性。 如果能够提前用药避免不良反应的发生则很有意义。有研究[2, 3]发现预防使用对乙酰氨基酚或布洛芬能够有效的缓解静脉输注唑来膦酸后出现的不良反应。本研究对滴注唑来磷酸前预防性使用塞来昔布或布洛芬，研究结果显示塞来昔布组发热比例最少，塞来昔布组7例(14%)、布洛芬组8例(25%)、空白对照组13例(38.2%)。中热(38.1-39℃)、高热(>39℃)的塞来昔布组比例显著低于其他两组，而低热(37.3-38℃)的塞来昔布组比例略高于其他两组，三组的患者发热程度比较有显著性差异。肌肉痛、骨骼关节疼痛、流感样症状、消化道症状、头晕、头痛、心悸等不良反应发生率均为塞来昔布组最低。除心悸、皮疹外，其他不良反应发生率在三组间均有显著性差异(P<0.05)。塞来昔布为选择性Cox-2抑制剂。Cox-2在正常情况下在细胞中含量极少，由于唑来磷酸抑制了FPP合成酶的作用，导致T细胞活化、增殖分泌大量 IFN-γ、TNF-α，继而通过激活等连锁反应产生大量 IL-6，当单核细胞，巨噬细胞、软骨细胞、滑膜细胞纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了IL-6等炎性因子后，这些细胞经诱导可产生大量的Cox-2， 进而促进组织大量合成致炎性PGs，引起组织的炎症反应。激发炎症反应进程，引发流感样症状及发热、全身肌痛、关节疼痛及头痛、恶心、呕吐、皮疹等不良反应症状[8]。使用塞来昔布不但可抑制Cox-2，而且能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超阳阴离子的生成、抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖、抑制溶酶体和5 -羟色胺的释放，从而多方面阻断了炎症反应过程的发展，起到消除唑来膦酸钠流感样症状及发热、全身肌痛、骨骼疼痛及头痛等症状的作用。相比非选择性Cox抑制剂布洛芬，塞来昔布[9]是Cox-2高选择性抑制剂,可选择性的抑制Cox-2,对Cox-1合成酶几乎不抑制,胃肠副作用小, 由于老年人大多存在消化道疾病， 如食管炎、胃食管反流病或严重胃炎等，故塞来昔布在治疗上更具优势。

综上所述，预防性应用塞来昔布可以减少唑来磷酸不良反应的发生，它尤其适用于合并基础病较多、耐受力差的老年骨质疏松症患者，值得在临床中推广应用。