维生素D水平与2型糖尿病视网膜及黄斑病变的相关研究

孙艳丽，张骏

(宁波市鄞州人民医院 眼科，浙江 宁波 315040)

维生素D水平与2型糖尿病视网膜及黄斑病变的相关研究

孙艳丽Δ，张骏

(宁波市鄞州人民医院 眼科，浙江 宁波 315040)

目的 探讨维生素D水平与2型糖尿病视网膜病变及黄斑病变的相关性。方法 收集 657例2型糖尿病患者，依糖尿病视网膜病变程度由轻到重分为糖尿病无视网膜病变组(NDR组，257例)、背景期糖尿病视网膜病变组(BDR组，243例)、增殖期前期(PPDR组,135例)及增殖期糖尿病视网膜病变组(PDR组，22例)。无糖尿病黄斑病变患者563例，糖尿病黄斑病变患者94例。分别记录各组临床特征并检测各组血清25(OH)D、 糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)、血压和血脂指标，比较各组间差异。结果 不同糖尿病视网膜病变组间，25(OH)D差异有统计学意义(P<0.05)；但黄斑病变组与无黄斑病变组的25(OH)D 比较差异无统计学意义。多因素Logistic回归结果显示，血清25(OH)D水平与糖尿病视网膜病变程度具有统计学相关(P<0.05),然而血清25(OH)D水平与糖尿病黄斑病变无相关性。结论 血清25(OH)D水平与2型糖尿病视网膜病变的严重程度密切相关，且其可能作为预测2型糖尿病视网膜病变严重程度的重要指标。

维生素D；2型糖尿病；视网膜病变；黄斑病变；相关性

近年来，我国的糖尿病发病率持续升高，已成为我国第3位主要疾病[1]。糖尿病是一种慢性疾病，无法治愈，目前临床上所有的治疗手段最根本的目的还是预防并且延缓相关并发症的发生，长期糖尿病的病史及并发症的发生，不仅仅影响患者自身的生活质量，造成患者的严重的身心疾病。而对于糖尿病患者来说，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是较常见且最严重的微血管并发症之一。数据显示，1型糖尿病患者，有近86%的患者因DR失明，而因DR致盲的2型糖尿病患者占约 1/3[2]。维生素D是人体必须的营养素，是一种脂溶性维生素。维生素D在体内并无活性，被人体摄入后，在肝脏内进行羟化，形成 25-(OH)D，再通过肾脏二次羟化后，成为其活性形式 1,25(OH)2D3，进而发挥生物学作用[3-4]。随着人们对体内相关代谢、营养指标的逐渐重视，维生素 D 的研究地位逐渐升高。临床及实验均证明维生素 D 缺乏可能参与肥胖及代谢异常，那么针对目前世界上最大的一类代谢性疾——糖尿病，其发生及发展是否有维生素 D 的参与，这一问题被提出[5-7]。目前许多学者致力于维生素 D 与代谢性疾病是否相关的研究，一致认为低水平维生素 D 可能对糖尿病及糖尿病并发症的发生、发展起着至关重要的作用[8-9]，但是关于维生素 D 水平是否参与 DR 的发生、发展的相关研究相对缺乏，没有充分的临床及实验数据。本研究将探讨糖尿病患者维生素D水平与视网膜及黄斑病变的相关性。

1 资料与方法

由眼科专科医师联合非散瞳眼底血管照相和眼底血管荧光造影检查对上述2型糖尿病患者进行视网膜病变的诊断及分期，并将研究对象分为4组：糖尿病无视网膜病变组(NDR组，257例)、背景期糖尿病视网膜病变组(BDR组，243例) 增殖期前期(PPDR组,135例)及增殖期糖尿病视网膜病变组(PDR组，22例)。本研究获得伦理委员会批准，并经过患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集：详细询问所有参与者的一般情况(包括性别、姓名、年龄、糖尿病病程等)，并行血脂、血糖、C-反应蛋白、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素释放试验等检测。同时计算体重指数(BMI)和腰臀比，BMI=体质量/身高2(kg/m2)，所有参与者休息后由专人使用水银柱血压计测量血压。

1.2.2 实验室检查指标：所有患者静脉采血，测定血常规，其中HbA1c测定采用高压液相法(VariantⅡ糖化血红蛋白分析仪，美国BIO-RAD公司)，高密度脂蛋白(HDL)、总胆固醇(TC)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、甘油三酯(Trig)等测定均采用酶法(日立7600全自动生化分析仪，日本日立公司)，使用罗氏E170检测仪检测晨起空腹血清25(OH)D水平。维生素D营养状况指标如下：<5 ng/mL为严重缺乏；5～20 ng/mL为缺乏；20～30 ng/mL为不足；30～100 ng/mL为适宜。

2 结果

2.1 糖尿病视网膜病变4组的临床特征 本研究对象共 657例，其中根据其视网膜分层现状，NDR患者257例(39%)，BDR患者243 (37%)，PPDR患者135(21%)，PDR患者22例(3%)；无糖尿病黄斑病变患者563例(86%)，糖尿病黄斑病变患者94例 (14 %)。206例患者(31%)具有严重的维生素D缺乏症，284例患者(43%)具有维生素D缺乏，101例患者(14%)具有维生素D不足，仅有65例患者(10%)具有正常的维生素D水平。本研究中维生素D平均水平为(15.8±9.4)ng/mL。

4组间25(OH)D、糖尿病病程、HbA1c、eGFR、收缩压之间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 糖尿病视网膜病变4组临床特征比较Tab.1 Comparison of characteristics among four groups of diabetic retinopathy

2.2 糖尿病视网膜病变的多因素logistic回归分析 糖尿病视网膜的多因素logistic回归分析结果显示：维生素D水平与糖尿病视网膜病变严重程度相关(P<0.05)，与此同时，年龄、糖尿病病程、HbA1c水平和收缩压也与DR严重程度相关(P<0.05)。见表2。

表2 维生素D与糖尿病视网膜病变相关性Tab.2 Association of 25(OH)D and severity of diabetic retinopathy

续表

2.3 糖尿病黄斑病变2组的临床特征 糖尿病患者有无黄斑病变2组临床特征显示，维生素D在2组间差异无统计学意义(P=0.23)；然而，与无黄斑病变组相比，黄斑病变患者具有较长的糖尿病病程(P=0.000 3)。无糖尿病黄斑病变患者的平均HbA1c和收缩压均明显低于糖尿病黄斑病变患者(P<0.05)。见表3。

表3 糖尿病有无黄斑病变组临床特征比较Tab.3 Comparison of characteristics between maculopathy or without maculopathy

2.4 糖尿病黄斑病变的多因素logistic回归分析 糖尿病黄斑病变的多因素logistic回归分析结果显示：维生素D水平、年龄，舒张压和脂代谢指标与糖尿病黄斑病变无统计学相关性。然而，糖尿病病程和HbA1c与黄斑病变DR具有统计学相关性 (P<0.05)。见表4。

表4 维生素D与糖尿病黄斑病变相关性

Tab.4 Association of 25(OH)D and maculopathy

3 讨论

糖尿病是一种多因素引起的，以糖代谢紊乱为主要表现的一组综合征，常常伴随着并发症的发生，因此是其成为危害人类身心健康、加重家庭及社会经济负担的第三大疾病的最根本原因[1-3]。糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病患者最常见、最严重的微血管并发症之一，导致糖尿病病人失明是 DR 最严重的结果[11-12]。本研究报道了2型糖尿病患者维生素D缺乏与糖尿病视网膜及黄斑病变的关联，并利用血清25(OH)D水平检验与预测糖尿病上述2种眼病病变高危人群。这项研究结果显示：维生素D缺乏是糖尿病视网膜病变的独立相关因素，但不足以支持是黄斑病变的证据。

目前研究结果对血清维生素D浓度与DR病变程度的关系研究，结论不一。Patrick等[13]研究发现维生素D缺乏的患病率与DR的严重程度相关，但是这种关系不能确切的证明DR的严重程度与血清25(OH)D浓度的关系存在。John等[14]将试验对象分为无糖尿病组、糖尿病无视网膜病变组、糖尿病非增殖期视网膜组、糖尿病增殖期视网膜组，结果显示4组25(OH)D 水平依次降低，采用多元回归模型分析，仅有25(OH)D浓度的差异具有显著性，尤其 PDR 组的维生素D水平降低明显(P<0.01)。本研究结果与Jonh等相似，血清25(OH)D水平随着DR的严重程度明显降低(P<0.05)，由此推论DR的严重性与维生素D缺乏之间存在关联[13]。25(OH)D是体内维生素D的活性形式，其与维生素D受体结合，产生一系列生物学效应。 既往研究表明，维生素D可能通过抑制VE GF、TGF-β1的表达实现对DR有部分保护作用[15,17-20]。Ren等[15]通过SD大鼠动物试验证实，糖尿病大鼠均有VEGF、TGF-β1表达增加，但是给予维生素D治疗的糖尿病大鼠较其余糖尿病大鼠明显降低。因此指南推荐应用血清25(OH)D水平作为实验室研究及特殊临床疾病，如获得性或遗传性维生素D及钙磷代谢异常的监测指标[21]。此外，本研究的相关性分析结果显示，HbA1c、血压、病程是DR的高危因素，临床治疗中应关注血压、血糖的控制，减少DR的发生风险。高水平的25(OH)D是DR的保护性因素，可能减少DR的发生率，延缓DR的发展。研究结果提示在临床治疗中给予糖尿病高危人群或患者预防性的补充维生素D3，有助于预防DR的发生、延缓DR的进展。

综上所述，本研究证实在2型糖尿病人群中维生素D缺乏是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。作为一项简便经济的血清学检查指标，25(OH)D水平的测定对普查糖尿病患者视网膜病变高危风险人群具有重要的临床价值与意义。

[1] Xu Y, Wang L, He J,et al.Prevalence and control of diabetes in Chineseadults[J].JAMA, 2013, 310(9):948-959.

[2] Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D, et al. Global data on visualimpairment in the year 2002[J].Bull World Health Organ,2004,82(11):844-851.

[3] Farombi EO,Ekor M.Curcumin attenuates gentamicin-induced renaloxidative damage in rats[J].Food Chem Toxicol, 2006, 44(9):1443-1448.

[4] Holick MF.Vitamin D: importance in the prevention of cancers,type1 diabetes, heart disease, and osteoporosis[J].Am J Clin Nutr, 2004,7(3):362-371.

[5] 刘金霞, 项洁, 卜瑞芳, 等.2 型糖尿病患者血清 25-羟维生素 D 浓度与颈动脉内膜中层厚度的关系[J].中华心血管病杂志, 2012, 40(2):115-119.

[6] 邓向群，成金罗，张允平，等.血清 25-羟维生素 D 水平与 2 型糖尿病的关系[J]. 中国医师杂志, 2011, 13(9) : 1181-1187.

[7] Shaban LH, Zarini GG, Exebio JC, et al.Serum Vitamin D Insufficiency and Diabetes Status in Three Ethnic Minority Groups[J].J Immigr MinorHealth, 2012, 14(6):926-932.

[8] 王晓丽,张勇,王东, 等. 25-羟维生素D水平与糖尿病视网膜病变的关系[J].医学研究杂志,2014, 43(2):108-111.

[9] Beltowski J, Atanassova P, Chaldakov GN,et al.Opposite effects of pravastatin and atorvastatin on insulin sensitivity in the rat:Role ofvitamin D metabolites[J].Atherosclerosis, 2011, 219(2):526-531.

[10] Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care，2003，26 : S5-20.

[11] Anonymous. Standards of Medical Care in Diabetes-2013[J]. Diabetes care,2013, 36 (1): 11-66.

[12] Shaban LH，Zarini GG，Exebio JC，et al.Serum vitamin D insufficiency and diabetes status in three ethnic minority groups[J].J Immigr MinorHealth, 2012, 14(6):926-932.

[13] Patrick PA, Visintainer PF, Shi Q, et al. Vitamin D and retinopathy in adults with diabetes mellitus[J]. Arch Ophthalmol, 2012, 130(6):756-760.

[14] Payne JF, Ray R, Watson DG, et al. Vitamin D insufficiency in diabetic retinopathy[J]. EndocrPract, 2012, 18(2):185-193.

[15] Ren Z, Li W, Zhao Q, et al. The impact of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on the expressions of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-β1in the retinas of rats with diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2012, 98(3):474-480.

[16] Albert DM, Scheef EA, Wang S, et al. Calcitriol is a potent inhibitor of retinal neovascularization[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2007,48(5):2327-2334.

[17] Shokravi MT, Marcus DM, Alroy J, et al. Vitamin D inhibits angiogenesis in transgenic murine retinoblastoma[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1995, 36(1): 83-87.

[18] Mantell DJ, Owens PE, Bundred NJ, et al. 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) inhibits angiogenesis in vitro and in vivo[J]. Circ Res, 2000, 87(3): 214-220.

[19] Annweiler C, Beauchet O, Bartha R, et al. Association between serum 25-hydroxyvitamin Dconcentration and optic chiasm volume[J]. J Am Geriatr Soc, 2013, 61(6):1026-1028.

[20] Poon M, Craig ME, Kaur H, et al. Vitamin D deficiency is not associated with changes in retinal geometric parameters in young people with type 1 diabetes[J]. J Diabetes Res, 2013,doi: 10.1155/2013/280691.

[21] Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, andprevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96((7): 1911-1930.

(编校：王俨俨)

Association of vitamin D level and severity of diabetic retinopathy and maculopathy

SUN Yan-liΔ, ZHANG Jun

(Department of Ophthalmology,Yinzhou People’s Hospital,Ningbo 315040,China)

ObjectiveTo discuss the association between vitamin D level and the severity of diabetic retinopathy and maculopathy in type 2 diabetes mellitus. Methods657 patients with type 2 diabetic patients were included in our study and classified into four groups according to their severity of diabetic retinopathy: the non-diabetic retinopathy group(NDR group,n=257) ,the background diabetic retinopathy group(BDR group,n=243), the preproliferative diabetic retinopathy group(PPDR group,n=135) and the proliferative diabetic retinopathy group(PDR group,n=22).The patients were divided into maculopathy(n=563) and non-maculopathy(n=94). Characteristics data were recorded and disease duration, body mass index, blood pressure and other lipid makers were measured and compared among groups. ResultsAmong four diabetic retinopathy groups, 25(OH)D was statistically different (P<0.05), however, compared to diabetic maculopathy group, the level of 25(OH)D in non-maculopathy group was not statistically different. Logistic regression showed that 25(OH)D was significantly associated with the severity ofdiabetic retinopathy(P<0.05), while not with diabetic maculopathy. ConclusionThe level of 25(OH)D is closely associated with the severity ofdiabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus, and it might be an important predictor for the severity of diabetic retinopathy.

25-hydroxy vitamin D; diabetes mellitus type 2；retinopathy; maculopathy；association

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.040

孙艳丽，通信作者，女，硕士，住院医师，研究方向：眼科学，E-mail:sunlixuequn@163.com。

R587.2；R774.1；R774.5

A