多西紫杉醇+顺铂时间化疗在局部晚期鼻咽癌的临床研究

廖家华，黄莉，王祥财，郭蒸，叶建明，涂福平

(赣南医学院第一附属医院 肿瘤科，江西 赣州 341000)

多西紫杉醇+顺铂时间化疗在局部晚期鼻咽癌的临床研究

廖家华Δ，黄莉，王祥财，郭蒸，叶建明，涂福平

(赣南医学院第一附属医院 肿瘤科，江西 赣州 341000)

目的 对比研究多西紫杉醇+顺铂方案(DP)时间化疗或常规化疗序贯顺铂(DDP)同期放化疗在局部晚期(Ⅲ、Ⅳa期)鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)的近期疗效、毒副反应及对免疫功能的影响。方法 70例初治局部晚期NPC患者随机分为A组和B组，每组各35例。2组病例均进行2周期DP方案新辅助化疗后序贯DDP单药同期放化疗，其中A组的新辅助化疗和同期化疗均按时间化疗方式给药，B组的新辅助化疗和同期化疗均按常规方式给药，观察2组的疗效、毒副反应等指标。结果 3个月后，A组与B组鼻咽原发肿瘤(35例vs.34例)、颈部转移淋巴结(32例vs.31例)的近期总有效率比较差异无统计学意义。A组的骨髓毒性(白细胞计数、血红蛋白、血小板计数)低于B组(P<0.05)，消化道毒性(恶心呕吐、腹泻)低于B组(P<0.05)，但口腔黏膜炎发生率相同。A组肌酐升高发生率显著低于B组(P<0.05)，2组尿素氮、转氨酶升高发生率比较差异无统计学意义。治疗后A组的T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)不受影响，B组治疗后T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+)较治疗前显著下降(P<0.05)，且显著低于A组(P<0.05)。结论 DP方案新辅助化疗序贯DDP同期放化疗治疗局部晚期NPC，时间化疗较常规化疗毒副反应减低，细胞免疫功能下降程度减少。

多西紫杉醇；顺铂；时间化疗；局部晚期鼻咽癌

近年来，同期放化疗已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式[1]。放射治疗和化疗的综合应用，使鼻咽癌的局控率和生存率得到了明显的提高，但放化综合治疗毒副反应的发生率也明显增加。时间化疗即根据人体生物钟节律，选择在肿瘤细胞对药物最大反应性而正常细胞最大耐受性的时间点给予化疗药物，预期达到最大疗效和最小毒性的一种化疗方法[2]。鼻咽癌时间化疗临床上研究最多的化疗药物是5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂(DDP)[3-4]。基础和临床研究表明，多西紫杉醇也具有明显的时间药理学特点[5-6]。为此，本研究对比观察DP方案时间化疗或常规化疗序贯DDP同期放化疗在局部晚期NPC的疗效、毒副反应等，寻找高效低毒的鼻咽癌化疗方法，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 赣南医学院第一附属医院肿瘤科2014年9月～2015年12月收治的经病理学确诊的晚期鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)初治患者70例，采用随机数字表法随机分为A组和B组，每组各35例。符合以下条件:①临床分期为AJCC 2010(American Joint Committee on Cancer)Ⅲ、Ⅳa期；②年龄<70岁；③卡氏评分(Karnofsky，KPS)≥70分；④预计生存期﹥3个月；⑤治疗前血象和心、肝、肾功能正常，无放化疗禁忌症；⑥近1个月内未使用过其他抗肿瘤药物及治疗措施。

药品：多西紫杉醇(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20021543)，顺铂(山东齐鲁制药有限公司生产，国药准字H37021357)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：A组：时间化疗+同期时间放化疗。B组：常规化疗+同期常规放化疗。所有病例均采用2周期新辅助化疗序贯同期放化疗，新辅助化疗与同期放化疗的间隔时间为21 d。新辅助化疗采用DP方案(多西紫杉醇+顺铂)，同期放化疗2周期中化疗采用DDP(顺铂)单药方案。

化学治疗：A组：应用便携式输液泵静脉输入，具体方案：新辅助化疗(多西紫杉醇75 mg/m2，第1天输液时间4:00～5:00；顺铂75 mg/m2，第1天输液时间10:00～22:00。间歇21d重复，共2周期)。同期化疗(顺铂80 mg/m2，于放疗第1天输液时间10:00～22:00，间歇21d重复，共2周期)。B组：化疗方案及药物剂量、疗程均与A组相同，仅给药时间不同。新辅助化疗时多西紫杉醇和顺铂于每个周期第1天10：00开始给药，先给予多西紫杉醇后给予顺铂，按常规输液速度进行(多西紫杉醇滴注时间为60 min，顺铂滴注时间为120 min)。同期放化疗时顺铂于每个周期第1天10:00开始给药，按常规输液速度进行(滴注时间为120 min)。

放射治疗：2组病例采用相同的放疗技术和剂量，即适形调强放疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)。处方剂量：鼻咽大体肿瘤靶区(GTVnx)30～33次，共69.0～72.0 Gy。颈部转移淋巴结靶区(GTVnd)30次，共66.0～68.1 Gy。高危临床靶区(CTV1)30次，共60.0 Gy。低危临床靶区(CTV2)30次，共54.0 Gy。放疗固定、靶区勾画及计划设计等参照中国鼻咽癌临床分期工作委员会制定的鼻咽癌IMRT靶区及剂量设计指引-专家共识(2010版)。

1.2.2 观察及检测指标：治疗期间，观察并记录患者化放疗相关毒副反应，定期检测血常规、肝肾功能等指标。新辅助化疗2周期后、放疗期间每2周、治疗结束时复查电子鼻咽镜，治疗复查电子鼻咽镜、鼻咽及颈部增强磁共振成像(MRI)评估鼻咽部肿瘤及颈部转移淋巴结消退情况。2组患者均在治疗前后采静脉血，检测相关免疫学指标。

1.2.3 疗效评价：同期放化疗3个月后采用实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)，分为完全缓解(CR)：所有靶病灶全部消失，任何病理性淋巴结短径均<10 mm；部分缓解( PR)：所有靶病灶的长径总和缩小30%或以上；稳定( SD)：变化介于PR和PD之间；进展( PD)：所有靶病灶的长径总和至少增加20%且长径总和增加的绝对值大于5 mm，或出现新的病灶；总有效率= (CR+PR)/病例数×100%。

1.2.4 不良反应：依据WHO抗癌药物常见不良反应分级标准及RTOG急性放射损伤分级标准评价。

1.2.5 免疫功能检测：细胞免疫功能检测采用美国BD公司流式细胞仪FACSCalibur，运用Simulset软件分析T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组病例在各项临床资料构成上差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 2组临床资料比较(n)

2.2 近期疗效

2.2.1 鼻咽原发肿瘤近期疗效：同期放化疗结束3个月后，鼻咽原发肿瘤A组的总有效率(CR+PR)为100.00%(35/35)，B组的总有效率(CR+PR)为97.14%(34/35)。A组总有效率(CR+PR)与B组比较差异无统计学意义。见表2。

表2 鼻咽原发肿瘤近期疗效[n(%)]

2.2.2 颈部转移淋巴结近期疗效：治疗前，A组共有32例患者有颈部淋巴结转移，B组共有31例患者有颈部淋巴结转移。同期放化疗结束3个月后，颈部转移淋巴结A组的总有效率(CR+PR)为100.00%(32/32)，B组的总有效率(CR+PR)为100.00%(31/31)。2组比较，总有效率(CR+PR)差异无统计学意义。见表3。

表3 颈部转移淋巴结近期疗效[n(%)]

2.3 不良反应 2组的化放疗相关不良反应主要包括骨髓抑制、消化道反应、放射性皮炎、肝肾功能损害等。

2.3.1 骨髓毒性：白细胞减少的发生率，A组为23例(65.7%)，B组为32例(91.4%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。血红蛋白减少的发生率，A组为16例(45.8%)，B组为25例(71.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。血小板减少的发生率，A组为9例(25.7%)，B组为20例(57.1%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.3.2 消化道毒性：恶心呕吐的发生率，A组为25例(71.4%)，B组为35例(100.0%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。口腔粘膜炎的发生率，A组和B组均为35例(100.0%)，2组比较差异无统计学意义，但Ⅲ级和Ⅳ级口腔粘膜炎的发生率，A组为9例(25.7%)，明显低于B组的19例(54.3%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。腹泻的发生率，B组高于A组，分别为11例(31.4%)和7例(20.0%)，2组比较差异无统计学意义。见表5。

表4 2组病例骨髓毒性比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

表5 2组病例消化道毒性比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3.3 其他不良反应：肌酐值升高的发生率，A组为3(8.6%)，B组为9(25.8%)，A组明显低于B组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组病例化放疗后均100%出现了放射性皮炎，皮炎程度也无明显差异。其它不良反应(尿素氮升高、谷氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、感染发热)的发生率，2组比较差异均无统计学意义。见表6。

表6 2组病例其他不良反应比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 免疫功能 化放疗前，A组和B组的T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)检测值相近。化放疗后，A组各指标治疗前后比较差异无统计学意义，B组T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+)与治疗前比较显著降低，而T淋巴细胞亚群(CD8+、CD4+/CD8+)与治疗前比较差异无统计学意义。B组T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+)显著低于对照组(P﹤0.05)，而2组T淋巴细胞亚群(CD8+、CD4+/CD8+)比较差异无统计学意义。见表7。

表7 2组病例治疗前后淋巴细胞亚群变化

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

鼻咽癌是我国最为常见的头颈部恶性肿瘤之一，放射治疗是首选的根治性治疗手段。近年来，调强放射治疗技术(IMRT)的普遍开展明显提高了鼻咽癌的局部区域性控制率，对早期鼻咽癌的疗效满意，但局部晚期鼻咽癌单纯IMRT后的远处转移仍然是治疗失败的主要原因。而鼻咽癌大多数是低分化鳞状上皮细胞癌，对化疗也较为敏感。近年来，随着基础、临床研究的深入，鼻咽癌化学治疗的模式、药物种类及药物联合方式也有了不同程度的进展。目前临床研究结果支持以同期放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式。但提高远期生存率的同时，放化疗的同步进行导致患者的急、慢性毒副反应明显加重，免疫功能下降明显，部分病例甚至被迫延期、中断治疗，影响患者的生存质量。因此，如何减轻放化综合治疗带来的毒副反应，摆在了广大肿瘤医务工作者面前。

时间化疗(chrono-chemotherapy)是肿瘤化学治疗的一种新途径，它依据时间生物学、时间药理学原理，通过对正常组织、药物作用靶组织以及药物代谢动力学三者之间的昼夜变化规律及相互作用的研究，制定以生物节律为依据的优化时间调节给药方案,择适在药物作用靶组织达最大药效时相给药，并避开正常组织最大药效时相，以提高药物疗效、降低毒性、改善患者的生活质量[2]。研究表明超过30种抗癌药物在实验动物小鼠或大鼠上按照生理节律进行时间给药可以明显影响其抗癌活性和毒性反应程度[2]。同一剂量的药物根据时间调整用药方案，其毒性变化可从2～8倍。在具有最大耐受性的时间给药，通常可以获得最大的抗瘤效果。这一规律在抗代谢药如5-FU，烷化剂如DDP，有丝分裂抑制药如多西紫杉醇中均被发现[7-8]。在耐受性良好的时间给药药物的剂量可以安全、有选择性地提高30%～50%，从而获得疗效的改善。

2001年孙健等[9-10]首次报道了荷人鼻咽癌裸鼠的癌细胞、骨髓细胞DNA合成均有昼夜节律性，2者DNA合成S期的高峰分别在11.5HALO(hours after light onset-光照后小时)，21.5HALO，2者之间有10 h的时间差，这为临床选择合适的治疗时间，避开正常细胞合成高峰，最大限度杀灭肿瘤细胞提供了契机。根据5-FU代谢限速酶-二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)和与DDP毒性密切相关的还原型谷胱甘肽(GSH)的昼夜分泌节律性，临床上进行了较多的PF方案时间化疗在鼻咽癌的研究，大多数结果表明，时间化疗组有效率好于常规化疗组，且毒性反应减低。铂类药物的时间药理学特点与GSH的昼夜节律有关。GSH广泛分布于机体各器官内，它通过巯基与体内的自由基结合，在保护机体细胞免受自由基、铂类(尤其是顺铂)抗癌药、射线等的损伤方面具有重要的作用。Hrushesky等[11]研究表明，同一个体GSH的昼夜分泌有1～5倍的差异，高峰期常位于下午。Levi[12]研究表明，铂类药物血浆蛋白结合率的峰谷值波动达55%，下午4:00的血浆蛋白结合率最高，凌晨4:00最低。当血浆蛋白结合率达最高而血中游离型铂类药物最少时毒性最低。上述结果为DDP给药时间的选择提供了重要的参考，目前临床上DDP时间化疗常选择在10:00-22:00连续12 h给药。多西紫杉醇是微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药，临床上用于包括头颈部癌在内的多种恶性肿瘤。Tampellini等[8]在多西紫杉醇的时间毒理学研究中发现，对正常小鼠使用相同药物剂量的情况下,在灯亮期(3、7、11 HALO)给药比黑暗期(19、23 HALO)给药可以明显降低药物毒性作用，同时也提高了抗癌活性。Granda等[5]在荷乳腺癌小鼠进行的时间治疗中发现，多西紫杉醇在7 HALO(相当于凌晨4点)可获得最佳的抗瘤效果，同时小鼠的生存率也最高。笔者也在荷人鼻咽癌移植瘤裸小鼠试验中发现，多西紫杉醇的抑瘤疗效及毒性反应随不同给药时间而变化，7 HALO最优，23 HALO最差[13]。临床上也有多西紫杉醇时间化疗用于肺癌方面的报道。上述研究为多西紫杉醇给药时间的选择提供了重要的理论依据。

本研究A、B2组病例均采用2周期DP方案新辅助化疗后序贯同期放化疗(IMRT+同期DDP单药化疗2周期)。根据两药的时间药理学特点并参考肿瘤时间化疗的相关经验，A组中将多西紫杉醇的给药时间设定为4：00-5：00，DDP的给药时间设定为10：00-22：00。B组中两药均按常规时间给药。结果显示：近期疗效中，A组鼻咽原发肿瘤、颈部转移淋巴结的CR率均高于B组，但差异无统计学意义，与任庆兰等[14]、欧阳金陵[15]的结论不完全相同，可能与病例数较少及放疗技术不同等因素有关，可增加病例数进一步研究。A、B2组鼻咽原发肿瘤、颈部转移淋巴结的总有效率接近，考虑与适形调强放疗+同期化疗时代鼻咽癌的总有效率已经提高到较理想的程度有关。毒副反应方面，A组骨髓抑制(白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少)、消化道毒性(恶心呕吐、Ⅲ级和Ⅳ级口腔粘膜炎)、肌酐值升高的发生率较B组低，差异均有统计学意义。骨髓抑制方面A组仅有3例发生3度白细胞减少，其余病例仅限于1～2度。消化道毒性方面A组所有病例恶心、呕吐仅限于1～2度。A组肌酐值升高发生率明显减低考虑与肾毒性是DDP的主要毒性之一有关，而2组相关次要毒性的发生率均较低且无明显差异。上述结果与郭灵等[3]、刘德传等[16]的报道相符，提示鼻咽癌时间化疗能减轻毒副反应，提高患者的耐受性，在此基础上，有望提高化疗药物剂量，达到提高疗效的目的。

肿瘤的发生、发展及预后与机体的免疫功能密切相关。临床上了解机体细胞免疫功能最常用的方法之一是检测T淋巴细胞亚群。李明等[17]研究认为，化疗对机体的免疫功能可能有双重影响，一方面化疗可以杀伤肿瘤细胞，解除肿瘤对机体的免疫抑制；另一方面化疗药物的非选择性杀伤作用，对增殖活跃的淋巴系统杀伤较明显，导致免疫功能下降。本研究观察到治疗后B组病例的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值均较治疗前下降，说明在本研究的所有病例中，化疗药物对淋巴系统的非选择性杀伤方面可能占主导地位，也可能与长时间放疗致机体免疫功能下降有关。治疗后A组的CD3+、CD4+下降幅度小于B组，且2组的CD3+、CD4+治疗前后差值比较，差异有统计学意义，表明A组治疗后细胞免疫功能下降程度明显减少，原因考虑主要与时间化疗对淋巴系统的非选择性杀伤作用大大降低有关，这也从另一方面印证了时间化疗低毒副作用的特点。

本文就参与本研究患者的近期疗效、毒副反应和免疫功能变化作一阶段性总结和分析，远期疗效及化放疗并发症仍在继续随访。

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(编校：王俨俨)

Clinical study of docetaxel and cisplatin chrono-chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma

LIAO Jia-huaΔ, HUANG Li, WANG Xiang-cai, GUO Zheng, YE Jian-ming, TU Fu-ping

(Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College， Ganzhou 341000， China)

ObjectiveTo compare the short-term therapeutic effect，adverse reaction and influence on immune function between chrono-chemotherapy and routine-chemotherapy with docetaxel+ cisplatin(DP)combined with concurrent chemoradiotherapy with cisplatin(DDP)in locally advanced(Ⅲ,Ⅳa stage)nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods70 cases of newly diagnosed locally advanced NPC were randomly divided into group A and group B,35 cases in each group.Two groups of patients were treated with two cycles of neoadjuvant chemotherapy with DP combined with concurrent chemoradiotherapy with DDP.Both nereoadjuvant chemotherapy and concurrent chemotherapy of patients in group A were administrated with chrono-chemotherapy.Both nereoadjuvant chemotherapy and concurrent chemotherapy of patients in group B were administrated with routine-chemotherapy.Therapeutic effect,adverse reactions and other indicators were observed in both groups.ResultsAfter 3 months,there was no sifnificant difference of short term total efficacy between two groups in nasopharyngeal primary tumor(35 cases vs.34 cases),cervical lymph node(32 cases vs.31 cases).The incidence of adverse reactions of marrow toxicity(WBC,Hb,PLT)in group A was lower than group B(P<0.05)，the incidence of digestive tract(nausea and vomiting,diarrhea)in group A was lower than group B(P<0.05)，while there was no significant difference in oral mucositis between two groups(P<0.05).The high creatinine incidence in group A was lower than group B(P<0.05).There was no significant difference in high blood urea nitrogen and high transaminase incidences between two groups.After treatment,the T lymphocytes(CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+)had no change in group A,the T lymphocytes(CD3+,CD4+)in group B decreased significantly compared with pre-treatment(P<0.05),and were lower than group A(P<0.05).ConclusionAdverse reactions and the degree of decline in cellular immune function of chrono-chemotherapy are lower than routine-chemotherapy in locally advanced NPC.

docetaxel；cisplatin(DDP);chrono-chemotherapy；locally advanced nasopharyngeal carcinoma

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.011

赣州市指导性科技计划(GZ2014ZSF084)

廖家华，通信作者，男，硕士，主治医师，研究方向：恶性肿瘤的放化疗，E-mail：liaojiahua1981@126.com。

R739.6

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