胃腺癌中原癌基因C-jun、C-fos和磷酸酶及张力蛋白同源蛋白的表达及意义

胡乃军

(辽宁医学院附属第一医院普外科，辽宁　锦州　121001)



胃腺癌中原癌基因C-jun、C-fos和磷酸酶及张力蛋白同源蛋白的表达及意义

胡乃军

(辽宁医学院附属第一医院普外科，辽宁锦州121001)

〔摘要〕目的检测胃腺癌中原癌基因C-jun、C-fos和磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)的表达，关注其在不同临床病理特征中的意义。方法72例胃腺癌根治术患者的临床资料及术后蜡块组织作为观察组，胃黏膜高级别上皮内瘤变组织32例作为对照组1，胃黏膜低级别上皮内瘤变组织32例作为对照组2，观察组中距肿物边缘>5 cm的非肿瘤性胃黏膜组织32例作为对照组3。应用免疫组织化学SP法检测四组中C-jun、C-fos和PTEN的表达。结果四组中C-jun、C-fos和PTEN表达的阳性率差异显著。观察组中C-jun、C-fos和PTEN的阳性率均与肿瘤最大径、浸润深度和Ki67指数密切相关，PTEN的表达与脉管内瘤栓密切相关。相关分析显示观察组中C-jun和PTEN、C-fos和PTEN的表达呈负相关。结论胃腺癌术后组织中C-jun、C-fos高表达、PTEN低表达，三者异常表达均可以促进肿瘤的进展，C-jun与C-fos均与PTEN有相关性。

〔关键词〕胃腺癌；C-jun；C-fos；磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)；免疫组织化学

胃腺癌病变形成与癌前病变密切相关。目前的癌前病变分为低级别和高级别上皮内瘤变两种，也是形成癌的前期阶段性病变。病变形成中，与细胞的增殖、分化等有关的基因出现异常表达，其中原癌基因C-jun、C-fos在控制细胞生长和分化中起着关键性的调节功能〔1，2〕。C-jun与C-fos蛋白组成的二聚体复合物是细胞核内重要的转录因子，使细胞的外界刺激信号从上游的信号通路传递至活化蛋白(AP)-1，并激活AP-1 的功能，进而调节其下游系列基因启动子区域含有AP-1结合位点靶基因的转录表达，使细胞对外界刺激作出反应〔3〕。磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)是较为经典的抑癌基因，其表达丢失在肿瘤性病变的形成过程中发挥重要作用〔4，5〕。胃腺癌中C-jun、C-fos和PTEN的联合检测尚未见报道，本研究关注三者的关系及临床意义。

1资料与方法

1.1一般资料我院进行手术治疗的胃腺癌患者作为观察组，留取患者的临床资料及术后蜡块组织，共72例，其中男40例，女32例，年龄43～82岁，平均63.2岁。均经术后病理学确诊，并符合WHO中的诊断标准。胃黏膜高级别上皮内瘤变组织32例作为对照组1，其中男17例，女15例，年龄41～76岁，平均58.6岁。胃黏膜低级别上皮内瘤变组织32例作为对照组2，其中男16例，女16例，年龄37～76岁，平均57.6岁。观察组中距肿物边缘>5 cm的非肿瘤性胃黏膜组织32例作为对照组3，其中男16例，女16例，年龄45～78岁，平均61.8岁。各组年龄及性别构成无明显差异。

1.2C-jun、C-fos和PTEN的检测方法C-jun、C-fos和PTEN蛋白免疫组化检测应用SP法，由病理科技师完成，严格按说明书操作，做好质量控制。

1.3C-jun、C-fos和PTEN结果的判读C-jun、C-fos的阳性部位均定位在细胞质和细胞核，PTEN阳性部位在细胞质，以棕黄色颗粒为阳性细胞。计数选择上皮细胞集中的区域，选择5个400倍视野，取阳性细胞的平均值为最终结果，以<10%定为阴性，以≥10%定为阳性。

1.4统计学方法采用SAS6.12统计软件进行χ2检验和线性相关分析。

2结果

2.1四组中C-jun、C-fos和PTEN阳性率的比较四组中C-jun、C-fos和PTEN表达的阳性率差别有统计学意义。见表1。

表1　四组中C-jun、C-fos和PTEN阳性率比较〔n(%)〕

2.2观察组中C-jun、C-fos和PTEN阳性表达在不同临床特征中的比较观察组中C-jun、C-fos和PTEN的阳性率均与肿瘤最大径、浸润深度和Ki67指数密切相关，PTEN的表达与脉管内瘤栓密切相关。见表2。

表2　观察组中C-jun、C-fos和PTEN在不同临床特征中的比较

2.3观察组中C-jun、C-fos和PTEN的相关性观察组中C-jun和PTEN(r=-0.43，P<0.05)、C-fos和PTEN(r=-0.46，P<0.05)的表达呈负相关性。

3讨论

胃腺癌是侵袭能力较强的肿瘤，患者的预后常较差。肿瘤发展过程中，上皮异型增生和不典型增生是重要的前期病变。即由正常上皮-低级别上皮内瘤变-高级别上皮内瘤变-癌变-浸润性癌是一个渐进过程。C-jun、C-fos是原癌基因，属于即刻早期应答基因〔6〕，两者编码的蛋白均是重要的细胞核转录因子〔7，8〕，通过亮氨酸拉链结构以C-jun/C-fos杂合二聚体的形式构成AP-1，AP-1作为反式作用与靶基因顺式调控元件中的结合子启动其活化〔9〕，并作为信使介导细胞间信息的传递，参与细胞的增生及凋亡的调控作用〔10，11〕。学者在研究中也发现了C-jun、C-fos的高表达时可以诱导细胞恶性转化，并促进肿瘤的形成和进展〔12，13〕。PTEN具有磷酸酯酶的活性作用，是肿瘤抑制性基因〔14〕，其编码产物具有磷酸酶活性，能使细胞内第二信使磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)去磷酸化，使细胞凋亡，并抑制细胞周期进程，从而抑制细胞增殖〔15〕。PTEN通过其脂质磷酸酶活性调节局灶激酶的活性，同时介导细胞间的黏附作用、细胞与细胞外基质的降解作用，从多方面调节肿瘤的生物学功能〔16〕。本实验结果提示C-jun、C-fos在正常胃黏膜组织、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和胃癌中的表达有递增趋势，PTEN在正常胃黏膜组织、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和胃癌中的表达有递减趋势，因此C-jun、C-fos起到了癌基因的作用，而PTEN发挥的是抑癌基因的作用。本文结果提示C-jun、C-fos高表达、PTEN低表达参与肿瘤的生长和侵袭，肿瘤浸润能力增强，对周围组织的破坏能力增强。由于Ki67是标记细胞增殖及活性的重要标志物，因此C-jun、C-fos高表达、PTEN低表达可以明显促进肿瘤细胞的增生及异常增殖的过程，肿瘤细胞繁殖加速，体积增大，恶性潜能增强〔17，18〕。本文结果提示PTEN表达丢失使肿瘤细胞对脉管的侵袭能力增强，肿瘤易于沿血管和淋巴管播散，并使肿瘤呈进展状态。C-jun、C-fos高表达发挥癌基因作用过程时可能通过抑制抑癌基因PTEN而发挥协同作用，这也可能是C-jun、C-fos作为原癌基因促肿瘤作用的一个通路。

4参考文献

1Manimala NJ，Frost CD，Lane ML，etal.Cardiac hormones target nuclear oncogenes c-Fos and c-Jun in carcinoma cells〔J〕.Eur J Clin Invest，2013；43(11)：1156-62.

2Watanabe T，Hiasa Y，Tokumoto Y，etal.Protein kinase R modulates c-Fos and c-Jun signaling to promote proliferation of hepatocellularcarcinoma with hepatitis C virus infection〔J〕.PLoS One，2013；8(7)：e67750.

3郭光明，王明荣.C-Jun和C-Fos及其与人类肿瘤〔J〕.国外医学·遗传分册，2005；28(4)：207-9.

4Stankovic T，Milinkovic V，Bankovic J，etal.Comparative analyses of individual and multiple alterations of p53，PTEN and p16 in non-small cell lung carcinoma，glioma and breast carcinoma samples〔J〕.Biomed Pharmacother，2014；68(5)：521-6.

5Xue Q，Sun K，Deng HJ，etal.Anti-miRNA-221 sensitizes human colorectal carcinoma cells to radiation by upregulating PTEN〔J〕.World J Gastroenterol，2013；19(48)：9307-17.

6张颖超，韩喜春，贾明库，等.癌基因C-fos和C-jun在肝细胞型肝癌中的表达及临床意义〔J〕.吉林大学学报(医学版)，2002；28(1)：46-8.

7熊晶，刘凤英，陶光实.C-fos和C-jun在宫颈癌、CIN及宫颈炎中的表达及意义〔J〕.现代生物医学进展，2009；9(4)：687-9.

8张式暧，王亚利，戚文明，等.子宫颈癌中癌基因产物C-fos、C-jun的表达及意义〔J〕.解剖学杂志，2001；24(6)：552-4.

9周彦明，李玉民，薛左良，等.癌基因C-fos和C-jun产物在胆囊癌中的表达〔J〕.肿瘤，2003；23(2)：129-31.

10Huang B，Liu B，Yang L，etal.Functional genetic variants of c-Jun and their interaction with smoking and drinking increase the susceptibility to lung cancer in southern and eastern Chinese〔J〕.Int J Cancer，2012；131(5)：744-58.

11Fu L，Balasubramanian M，Shan J，etal.Auto-activation of c-JUN gene by amino acid deprivation of hepatocellular carcinoma cells reveals a novel c-JUN-mediated signaling pathway〔J〕.J Biol Chem，2011；286(42)：36724-38.

12赵勇.C-jun与C-fos原癌基因在喉鳞癌组织中的表达及临床意义〔J〕.中国耳鼻咽喉颅底外科杂志，2014；20(5)：384-6.

13赵俊玲，马栋辉，古丽娜·库尔班，等.宫颈鳞状细胞癌EGFR、C-jun和C-fos表达与临床特征及近期疗效的相关性〔J〕.上海交通大学学报(医学版)，2015；35(2)：217-9.

14Pan QF，Li WT，Dong HC，etal.PTEN hypermethylation profiles of Chinese Kazakh patients with esophageal squamous cellcarcinoma〔J〕.Dis Esophagus，2014；27(4)：396-402.

15Marsh V，Davies EJ，Williams GT，etal.PTEN loss and KRAS activation cooperate in murine biliary tract malignancies〔J〕.J Pathol，2013；230(2)：165-73.

16Hubner A，Mulholland DJ，Standen CL，etal.JNK and PTEN cooperatively control the development of invasive adenocarcinoma of the prostate〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2012；109(30)：12046-51.

17郑明，张伟，汤晓飞，等.癌基因C-fos、C-jun在口腔鳞癌的表达研究〔J〕.口腔医学研究，2005；21(3)：279-81.

18Ho BY，Wu YM，Chang KJ，etal.Dimerumic acid inhibits SW620 cell invasion by attenuating H2O2-mediated MMP-7 expression via JNK/C-Jun and ERK/C-Fos activation in an AP-1-dependent manner〔J〕.Int J Biol Sci，2011；7(6)：869-80.

〔2014-12-17修回〕

(编辑苑云杰)

〔中图分类号〕R735

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)13-3208-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.055

第一作者：胡乃军(1983-)，男，硕士，主治医师，主要从事临床普外科疾病研究。