N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺衍生物的抗肿瘤活性

刘祈星　柳爱平　黄明智

(1. 肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室(三峡大学)， 湖北 宜昌　443002； 2. 三峡大学 生物与制药学院， 湖北 宜昌　443002； 3. 湖南化工研究院， 长沙　410007)



N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺衍生物的抗肿瘤活性

刘祈星1，2柳爱平3黄明智3

(1. 肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室(三峡大学)， 湖北 宜昌443002； 2. 三峡大学 生物与制药学院， 湖北 宜昌443002； 3. 湖南化工研究院， 长沙410007)

摘要：合成了系列N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺化合物，其结构经核磁共振(氢谱、碳谱)、液-质联用、红外光谱和元素分析确证，采用MTT法测定了其对A549和Hela细胞系的活性，结果表明化合物表现出不同程度的抗肿瘤活性，部分化合物活性高于对照药剂顺铂．

关键词：氮杂环；芳氧苯氧基丙酰胺；抗肿瘤活性

芳氧苯氧基丙酸衍生物作为选择性乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂被研究者们广泛研究，并产生了大批商品化除草剂品种，其中精喹禾灵(Quizalofop-p-ethyl)是一种阔叶作物田用除草剂，用于防除禾本科杂草[1]．近年来研究成果发现，芳氧苯氧基丙酸类化合物除农用除草活性外，还兼具医药抗肿瘤活性[2]，美国杜邦公司对该类化合物的抗肿瘤活性进行了大量研究，发现化合物2-[4-[(7-氯-2-喹喔啉)氧基]苯氧基]丙酸(XK469)具有高效和广谱的抗肿瘤活性，该化合物于2001年进入临床研究阶段[2]，XK469是一个选择性拓扑异构酶IIβ抑制剂，因其高选择低毒的特性，科学家们对芳氧苯氧基丙酸类化合物进行了深入探索[4-6]，但未找到一个活性及安全性更优异的化合物．近年来，科研人员对XK469进行了深入的研究[7-10]，发现了其新的抗肿瘤活性，扩大了其活性谱．

含氮杂环类化合物具有广泛的生理和药理活性，前期的研究中[11，12]，研究了N-氮杂环甲基和N-氮杂环甲氧基芳氧苯氧丙酰胺化合物的除草活性，基于该类化合物的抗肿瘤活性相关报道，本文进一步对文献[11]中合成的N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺类化合物的抗肿瘤活性进行了研究，目标化合物的合成路线如图1所示．

1实验部分

1.1仪器与试剂

WRS-1A数字熔点仪；Vairian INOVA-300型核磁共振仪；PE System 2000 FTIR红外仪；PE2400II- CHNS/O元素分析仪；Perkin Elmer Polarimeter 341旋光仪；Agilent 1100液相色谱仪和液相色谱-质谱联用仪；HP 6890/5973气质联用仪．所用试剂均为市售AR或CP．

1.2合成步骤

化合物的合成方法、物化参数及谱图数据参见文献[11]．

1.3抗肿瘤活性

采用MTT法对N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺化合物进行人非小细胞肺癌细胞株A549和宫颈癌细胞株Hela的体外抗肿瘤活性测试．活性测试方法参考文献[13]，根据N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺化合物对A549和Hela细胞系在不同浓度下的抑制活性，分别计算其抑制率．最后根据化合物浓度的对数值以及对应的细胞抑制率，画出线性回归曲线，最后利用SPSS数据处理软件分别计算所测样品的半数抑制浓度IC50．

2结果与讨论

利用MTT法测试N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺化合物对A549和Hela细胞株的抑制率并进一步计算其对两种肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50值，结果见表1．

表1　化合物对A549和Hela细胞IC50值

CompdsArRZIC50/mMA549 HelaF1Ar1HCH=CH0.4860.663F2Ar2HCH=CH0.0430.533F3Ar3HCH=CH0.0740.137F4Ar4HCH=CH0.1690.023F5Ar5HCH=CH0.2420.597F6Ar6HCH=CH0.1260.172F7Ar1HS0.034/F9Ar3HS0.0120.358F10Ar4HS0.2270.271F11Ar5HS0.1740.049F13Ar1CH3S0.0230.065F15Ar1C2H5S0.0250.041F16Ar2C2H5S0.0220.049Cisplatin0.0260.036

结果显示N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺化合物对A549具有很好的抑制活性，IC50值在0.012～0.486 mM之间，其中化合物F9(0.012 mM)、F13(0.023 mM)、F15(0.025 mM)、F16(0.022 mM)均小于对照试样顺铂(0.026 mM)．同时化合物F对细胞株Hela也有较高活性，IC50值在0.023～0.847 mM之间，其中化合物F4活性高于顺铂，其IC50值为0.023 mM，同时F11、F13、F15、F16对Hela活性与顺铂相当．通过对比分析，可知化合物N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺化合物对细胞株A549活性较细胞株Hela高．构效关系研究表明：对人非小细胞肺癌细胞株A549细胞系，当氮杂环为噻唑环(Z为S即化合物F7～F16)时，化合物活性(平均IC50=0.074 mM)普遍高于吡啶环(Z为CH=CH即化合物F1～F6)化合物(平均IC50=0.190 mM)，其中当酰胺N原子上连有烷基(甲基、乙基)时，活性较高，如当R=甲基、乙基时化合物F13(0.023 mM)、F15(0.025 mM)、F16(0.022 mM)的活性均高于对照药剂顺铂(0.026 mM)；对宫颈癌细胞株Hela，化合物活性普遍较差，当酰胺N原子上有烷基(甲基、乙基)时，活性普遍较高(平均IC50=0.052 mM)，但均低于对照药剂顺铂．

3结论

本文合成了系列N-氮杂环甲基芳氧苯氧丙酰胺类化合物，采用MTT法测定了其对A549和Hela细胞系的活性，结果表明所合成化合物表现出不同程度的抗肿瘤活性，部分化合物的活性高于对照药剂顺铂．

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[责任编辑周文凯]

收稿日期：2015-11-09

基金项目：国家自然科学基金(21272062)；肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室开放基金(2015KZL09)；三峡大学人才科研启动基金(KJ2014B084)

通信作者：刘祈星(1986-)，男，讲师，博士，主要从事新药设计与合成研究．E-mail：qixingliu86@163.com.

DOI：10.13393/j.cnki.issn.1672-948X.2016.01.022

中图分类号：TQ25：O626

文献标识码：A

文章编号：1672-948X(2016)01-0105-03

Antitumor Activity ofN-Heterocyclo Containing Nitrogen Methyl Aryloxyphenoxy Propionamide

Liu Qixing1，2Liu Aiping3Huang Mingzhi3

(1. Hubei Key Laboratory of Tumor Microenvironment & Immunotherapy, China Three Gorges Univ., Yichang 443002, China；2. College of Biological & Pharmaceutical Sciences, China Three Gorges Univ., Yichang 443002, China; 3. Hunan Research Institute of Chemical Industry, Changsha 410007, China)

AbstractA series of N-heterocyclo containing nitrogen methyl aryloxyphenoxy propionamide compounds are prepared and structurally confirmed by NMR, LC-MS, IR and elemental analysis．Preliminary bioassay indicated that the compounds posed antitumor activity to A549 cell line and Hela cell line in vitro by MTT method. Some compounds have better activity than control drug cis-platinum.

Keywordsheterocyclo containing nitrogen;aryloxyphenoxy propionamide;antitumor activity