伴瘙痒症状的Heidenhain变异型克雅氏病3例报告并文献复习

白静孙云闯孙葳吕鹤

伴瘙痒症状的Heidenhain变异型克雅氏病3例报告并文献复习

白静*孙云闯*孙葳*吕鹤*

目的分析Heidenhain变异型克雅氏病的临床、实验室、电生理和影像学特点。方法 收集3例患者的临床资料、实验室检验结果、电生理和影像学资料。结果 3例患者以视觉快速下降起病，伴难治性瘙痒。PRNP全基因测序一例为E200K点突变，另两例无突变。3例脑脊液14-3-3蛋白阳性，脑电图为广泛慢波背景上后头部三相尖波发放，视觉诱发电位P100未引出，头颅MRI DWI序列上双侧枕叶皮层“缎带征”。PET/CT为从枕叶发展至广泛大脑皮层的葡萄糖低代谢。结论 以视觉障碍起病，伴认知功能快速下降、共济失调和锥外体征的老年患者需要与Heidenhain变异型克雅氏病鉴别，建议行头颅MRI和EEG检查。难治性瘙痒更提示克雅氏病的可能。

Heidenhain变异型克雅氏病瘙痒

【Abstract】Objective To analyze features of clinical manifestation，laboratory tests，electrophysiology and imagology of Heidenhain’s variant of Creutzfelt-Jakob disease（CJD）.Methods Clinical data，laboratory and electrophysiological results as well as medical images were collected from 3 patients with Heidenhain variant of CJD.Results Three patients presented with rapid visual impairment at onset and refractory pruritus.Whole gene sequencing indicated that one patient had point mutation at E200K whereas the other two did not the mutation.All the cases had positive 14-3-3 protein in CSF.Patients had three phases sharp waves burst at posterior part of cerebral cortices with slow waves background in EEG，no evoked P100 in visual evoked potential test，‘cortical ribbon sign’at bilateral occipital lobe in DWI sequence of head MRI and hypometabolism of glucose from occipital cortex spreading to extensive cerebral cortices in PET/CT.Conclusion Head MRI and EEG should be conducted in old patients with visual disturbance as the onset symptom，followed by rapid cognitive impairment，ataxia and extrapyramidal symptom to rule out Heidenhain variant of CJD.Refractory pruritus indicates a high likelihood of CJD.

【Key words】Heidenhain variant of Creutzfelt-Jakob disease Pruritus

克雅氏病（Creutzfelt-Jakob disease，CJD）是最常见的人类朊蛋白病。Creutzfelt和Jakob分别于1920年和1921年报告此病。1929年，Heidenhain描述了以视觉障碍为首发症状，主要在顶叶和枕叶皮层出现海绵状改变的CJD患者［1］。1954年，MEYER等［2］将此型命名为Heidenhain变异型CJD。下面分别报告在我院收治的3例Heidenhain变异型CJD病例。

1　临床资料

1.1临床表现 例1男，67岁，山西人。主因双眼视物模糊伴走路不稳1个月余，在2012年9月21日由门诊入院。患者1个月余前双眼视物模糊，逐渐加重至看不清路。眼科检查：双眼视力下降，眼压和眼底正常，无复视和白内障。随后出现头晕、走路不稳，反应迟钝、表情减少。全身瘙痒明显，服用“开瑞坦、扑尔敏”治疗无效。记忆力快速下降，情绪低落，言语缓慢不清。双手持物震颤，多次摔倒，以至生活不能自理。无发热、头痛、视物旋转、恶心和呕吐。当地腰椎穿刺脑脊液检查，常规和生化未见异常，胸部CT、头颅MRI平扫及加强未见异常。发病以来体重减轻3.5 Kg，大小便正常。既往糖尿病5年。少量饮酒。家族史（-）。查体：神志清楚，反应迟钝，近记忆力和计算力下降。双眼仅存光感，眼震（-），双侧瞳孔对光反射灵敏，面具脸。音量低，吟诗样语言。醉酒步态，四肢肌力5级，肌张力低，头震颤，指鼻和跟膝胫试验欠稳准，意向性震颤，双手轮替笨拙，Romberg试验（+）。腱反射对称适中，双足病理征（-）。住院期间出现肌阵挛。曾以甲强龙80 mg治疗，上述症状无改善。

例2男，79岁，祖籍广东，定居于澳大利亚。主因视物不清34 d，反应迟钝2 d，于2012年11月28日由急诊入院。患者34 d前因视物模糊，不能看书。眼科检查视力：右眼1.0，左眼0.5。10余天前复诊，右眼视力0.1，左眼0.2，但无屈光不正。逐渐出现视物变色，看车牌数字变形而无法辨认，同时感头晕伴视物旋转，行走不稳，踩棉感，动作缓慢，双手震颤。2 d来反应迟钝，记忆力下降，表达时找词困难，言语不清，吞咽困难，浑身瘙痒。5年前在澳大利亚行白内障摘除术。当地政府否认有CJD病例。30余年前从高处坠落后昏迷，无后遗症。10年前患肺结核，已治愈。前列腺增生长期留置尿管。父亲死于肺癌。查体：神志清楚，记忆力和计算力减退。双眼可数指，眼震（-），双侧瞳孔对光反射灵敏，面具脸，双耳听力下降，构音障碍。双下肢音叉振动觉减退。慌张步态，伴随动作减少，四肢肌力5级，双上肢肌张力低，颈肌和双下肢肌张力铅管样升高，左侧股四头肌偶见束颤，左下肢肌阵挛，四肢震颤，左侧指鼻和跟膝胫试验欠稳准，双手轮替运动笨拙，Romberg征（+）。腱反射对称适中，双侧掌颏反射（+），噘嘴反射（+），双足病理征（-）。患者在1周内自发言语减少，频繁肌阵挛，服氯硝安定控制。2周后处于缄默状态。住院1年中，反复肺部感染和癫痫持续状态。

例3女，44岁，内蒙古人。主因视物不清伴记忆力下降2个半月，胡言乱语2 h，在急诊治疗。患者2个半月前视物模糊，配镜后视力仍不能矫正，并继续下降。记忆力和注意力逐渐下降。左腿发麻瘙痒。1个月前走路不稳如醉酒，拿不准东西。半月前门诊查体示：双眼可数指，四肢共济失调，双足病理征阳性。2 h前出现胡言乱语（有视幻觉），骂人打人，后发作肌阵挛癫痫。在急诊静脉给予咪唑安定，加服氯硝安定尚可控制抽搐。查体：双眼有光感，对光反射灵敏，四肢肌张力铅管样增高，共济失调，腱反射活跃，双足病理征阳性。留观第5天患者呈缄默状态，地西泮类药物减量时发生肢体抽搐。曾用激素冲击治疗，上述病情无改善。

1.2辅助检查

1.2.1脑脊液（CSF）检查 3例腰穿压力正常，CSF细胞镜检、糖和氯化物含量均正常，两例蛋白含量稍高（0.75 g/L，0.69 g/L），细菌涂片、墨汁染色、抗酸染色均（-）。血脑屏障通透性，IgG鞘内合成率、IgG指数升高，寡克隆蛋白区带（-），14-3-3蛋白均（+）。抗Hu、Yo、Ri抗体（-）。

1.2.2基因检查 PRNP全基因测序：例3被证实为E200K的点突变，另两例无突变。

1.2.3电生理检查 ①脑电图（EEG）：3例EEG都在广泛慢波背景上于枕部有三相尖波发放。2周后复查：以θ和γ波为主，双侧顶、枕、后颞不同步三相波，以0.6～1 s周期性持续发放。②诱发电位（evoked potentials，EP）：3例视觉诱发电位（visual EP，VEP）P100均未引出。认知电位（cognitive EP）P300潜伏期均延长。脑干听觉诱发电位（brain stem auditory EP，BAEP）：例1双侧Ⅴ波波幅降低，余波潜伏期、间期、波幅正常；例2各波潜伏期都延长。

1.2.4影像学检查 ①头颅MRI：3例DWI序列上双侧枕叶皮层呈现高信号，即缎带征（图1）。例2 在2周后，枕叶和颞顶枕交界皮层的缎带征更加明显，并且与例3患者均在尾状核头和壳核出现略高信号影（图2）。②PET/CT：例1结果显示：右侧基底节区腔隙灶，枕叶葡萄糖代谢略降低。肺内小结节考虑炎性病变；肝脏多发小囊肿；前列腺增生，右睾丸鞘膜积液；脊柱退行性变。例2结果显示：老年性脑改变，大脑皮质葡萄糖代谢普遍减低，余未见明显葡萄糖异常代谢灶。双侧上颌窦炎。肺内胸膜多发小结节考虑炎性病变。胆囊结石，副脾结节。T11椎体压缩性骨折。脊柱退行性变。

1.2.5其他实验室检查 3例患者血常规显示轻度贫血，尿、便常规、生化、血沉、出凝血、感染筛查、肌酶、乳酸、叶酸、维生素B12、ANA、ENA谱、甲状腺功能和甲状腺球蛋白及抗体、过氧化物酶抗体未见异常。血抗Hu、Yo、Ri抗体（-）。例1总前列腺特异抗原、游离前列腺抗原、神经元特异性烯醇化酶（20.94 ng/mL）稍高于正常。例2神经元特异性烯醇化酶（16.37 ng/mL）、胃泌素释放肽前体、糖类抗原242稍高于正常。例3进行了铜蓝蛋白、毒物检查，尿有机酸筛查均无异常。

图1 DWI序列显示双侧枕叶皮层“缎带征”；图2 DWI序列显示2周后尾状核头和壳核出现略高信号影

2　讨论

朊蛋白病的致病因子朊粒蛋白是人类20号染色体短臂上PRNP基因编码的膜结合性糖蛋白。它的致病性异构体Prpsc与正常异构体Prpc结合后诱使Prpc发生结构改变而转化为Prpsc，从而达到复制和传染的目的。Prpsc也可以由遗传及基因突变产生。Prpsc沉积在脑组织中引起神经细胞退行性改变，导致海绵样脑病。除了按传播机制将CJD分为散发型（spontanous CJD，sCJD）、家族型（familiar CJD，fCJD）、医源型和变异型CJD外，还可按首发症状分为Heidenhain变异型、认知障碍型、情感/精神障碍型、Oppenheimer-Brownell变异型、经典型和未确定型CJD［3］。据加州洛杉矶分校统计，Heidenhain变异型占sCJD的5%［4］；我国2007年至2008年对临床和疑似CJD的监测显示，此型占6.2%［5］。

本文患者首先满足很可能sCJD和fCJD的诊断标准（UCSF 2007）［6］，即迅速发展的痴呆，肌阵挛，视觉和小脑功能障碍，锥体束或锥体外系功能障碍，两例发展为无动性缄默，EEG出现周期性发放的尖锐复合波，CSF14-3-3蛋白（+），DWI序列显示大脑皮层缎带征或基底节高信号，1例有基因突变；其次，都以视力障碍为首发症状，排除了屈光系统疾病，因此符合Heidenhain变异型CJD的诊断。CJD的视觉症状多种多样：如视敏度下降、视野缺损、视物变形、持续后像、视幻觉、皮层盲和Anton综合征等，也可有复合型视觉障碍，如失认、失读和视觉共济失调等，但一般认为色觉不受影响［7］。Heidenhain变异型CJD报告的首发症状有视物模糊、周边视野缺损、视物变形、复视和视幻觉［4］。文中3例都以视敏度迅速下降起病，1例发展有视幻觉，1例除视物变形外，还有变色。此类患者多首诊于眼科，将视觉异常归咎于已存在的眼病，如白内障等。

AGUGLIA等［8］报告，给予图案刺激，CJD患者的VEP正常，而在闪光刺激下，VEP的皮层闪光反应异常扩大，波幅增加，这种反应可能和病理改变在上丘、丘脑枕、视觉皮层有关。但本文3例VEP P100都无法引出，可能是Heidenhain变异型相对于其他类型，枕叶皮层第一视区或中枢区的神经元丢失过于严重和迅速所致。3例EEG周期性发放的三相波集中于枕叶和颞顶叶，头颅MRI DWI序列上的缎带征位于枕叶以及颞枕、顶枕交界处，这些无创检查结果提示初级皮层和联合区的功能障碍导致了上述症状。尸检证实，MRI上的改变和病理所见枕叶和顶叶皮层明显的海绵样变（sCJD）和淀粉样斑块（vCJD）相一致［9］。文献报告的MRI表现和本文一致，并认为DWI序列比其它序列的敏感度（77%）和评判结果一致性（100%）更高。例2患者早在视觉下降第16天时，DWI序列上就出现了顶枕叶皮层的缎带征，第40天时，基底节才出现高信号，这与石志鸿等［10］观察到的“大脑皮层广泛高信号的出现早于基底节异常信号的出现”一致。在发病1个半月时，例1头颅PET/CT出现枕叶葡萄糖代谢下降，而例2全脑代谢均降低，相应的，例2的病情进展也更快，说明朊粒在神经元间的传播速度决定了病情进展的程度。CLARENCON和 KIM等［11-12］应用18F-FDG PET/CT发现此型患者的顶枕叶低代谢，与本例应用锝99示踪剂得出的结果一致。

OREN等［14］认为瘙痒是CJD的罕见症状，在散发病例中未发现，而在E200K突变的fCJD中相对普遍，发生于1/5的患者；在Met129/Val129杂合子个体有50%的患病率。本文一例为E200K突变的fCJD，而另两例是sCJD，却都出现了皮肤瘙痒症状，其中合并糖尿病的患者瘙痒最为严重。抗组胺类药物和地西泮类药物对这种瘙痒的治疗反应差。对瘙痒发生机制的推测有以下3种：①Prpsc沉积于皮肤。在培养的皮肤成纤维细胞中，CJD患者的PrPsc明显多于对照组；在vCJD患者的皮肤中也见到了Prpsc的累积。Prpsc往往位于皮肤的神经纤维，并不位于角化细胞中。②Prpsc沉积于周围神经和背根神经节。在fCJD的病例报道中有5例患者存在周围神经病。另有报道指出，Prpsc可能由感染部位沿着周围神经到达脊髓和脑。③通过功能MRI研究发现，在CJD患者中，病变损伤了中脑导水管周围灰质，因此破坏了抑制瘙痒上传的区域，导致瘙痒上传的脱抑制，产生用药物难以缓解的瘙痒［13］。

视力下降和皮肤瘙痒是困扰老年人的常见症状，但是对于以视觉障碍起病，伴认知功能快速下降、共济失调和锥外体征的老年患者需要与Heidenhain变异型CJD鉴别，建议行头颅MRI和EEG检查。DWI序列枕、顶、颞皮层的缎带征和后部大脑皮层周期性发放尖锐复合波支持上述诊断。如果瘙痒症状严重且对药物反应差，更应警惕CJD的可能。及早发现此类患者，便于及时防控朊粒的传播，维护公共卫生安全。

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（责任编辑：李立）

Three cases of Heidenhain variant of Creutzfelt-Jakob disease with pruritus:clinical analysis and litera-ture review.

BAI Jing，SUN Yunchuang，SUN Wei，LV He.Department of Neurology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China.Tel：010-83572211.

R741

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.007
*北京大学第一医院神经内科（北京100034）

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2015-07-01）