2-（4-溴甲基苯基）丙酸工业化生产工艺

袁捷才，王紫娟

（柳州丰康泰科技有限公司，广西 鹿寨 545600）

生产工艺

2-（4-溴甲基苯基）丙酸工业化生产工艺

袁捷才，王紫娟

（柳州丰康泰科技有限公司，广西 鹿寨 545600）

摘 要：介绍了2-（4-溴甲基苯基）丙酸的生产工艺，其具有流程简洁、稳定，易于操作控制，反应速度快、产品收率高，原料来源广泛价廉，工艺条件安全可靠等特点，已经成功应用于工业化生产，具有较好的发展前景。

关键词：2-（4-溴甲基苯基）丙酸；生产工艺；工业化

2-（4-溴甲基苯基）丙酸是合成洛索洛芬钠的关键中间体之一，洛索洛芬钠属于芳基丙酸类新型非甾体消炎药，临床表明它在目前已知芳基丙酸类药物中镇痛、抗炎、抗风湿效果最好，深受国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。此药物于1986年由日本三共制药株式会社研制上市，目前已在日本、韩国以及欧美等许多国家上市，且增长势头强劲。我国也于近年开始生产并在临床上应用。

2-（4-溴甲基苯基）丙酸的生产工艺目前在国内尚处于研发阶段，国内的相关文献资料只有实验室的小试报告，应用在工业化生产上的成熟工艺技术还没有公开报道。2014年，柳州丰康泰科技有限公司与上海楚鹰科技有限公司进行合作，共同研发这一新产品。2014年8月开始进行实验室小试，从1L、2L、5L、10L、20L的反应釜逐渐放大，同时反复摸索、优化，改进工艺条件和工艺参数，到2014年9月底，小试工艺技术已经相当成熟,稳定可靠，在产品质量、收率、物料消耗、生产成本、操作控制条件等方面已经达到预期的效果。2014年10月进行工艺设计以及部分设备、安装材料采购，完成安装工作，进行工艺设备检查、清洗、试压消漏、单机调试和联动调试，完成了各项生产准备工作，2014年12月中旬进行试生产，一次性试车成功，打通了工艺流程，此后间断性生产，同时不断进行整改、优化。

1 生产原理

以甲苯为原料，依次经过酰化反应、缩合反应、重排反应、水解反应、溴化反应等，以及部分洗涤、离心、沉降、蒸馏、萃取、精馏等操作流程，最终生产出合格的2-（4-溴甲基苯基）丙酸产品。化学反应方程式如下。

1）反应生成1-对甲苯基-2-氯-1-酮丙烷

2）反应生成缩酮

3）反应生成2-对甲基苯基丙酸氯戊酯

4）反应生成2-对甲基苯基丙酸

5）反应生成2-（4-溴甲基苯基）丙酸

2 生产工艺流程及主要设备

1）将原料甲苯、二氯丙酰氯和溶剂二氯乙烷、无水三氯化铝一并投入反应釜，控制相应的反应温度和反应速度，使甲苯和二氯丙酰氯反应生成1-对甲苯基-2-氯丙酮，反应生成液用清水、小苏打溶液反复清洗提纯，保留油相，分去水相，蒸馏得到高纯的1-对甲苯基-2-氯丙酮。

2）将1-对甲苯基-2-氯丙酮与新戊二醇、甲苯、少量0.5%的催化剂投入反应釜，加热升温至沸腾，保持直到反应结束，用甲苯萃取，分出水相，然后蒸馏得到缩合反应物缩酮。

3）将缩酮投入反应釜，在常压下，升温并保持沸腾状态，慢慢加入有机锌甲苯溶液，使其进行重排反应，生成2-对甲苯基丙酸氯戊酯。

4）将上述重排反应产物2-对甲苯基丙酸氯戊酯与碱液、甲苯一起投入反应釜进行水解反应，控制温度以及反应速度，使其水解生成2-对甲苯基丙酸钠水相和副产物油相，水相用甲苯萃取，然后酸化生2-对甲基苯基丙酸。

5）将上述2-对甲基苯基丙酸油相加入溴化反应釜，在光照下滴加溴素，并控制反应温度以及反应速度，使其进行光溴化反应生成2-（4-溴甲基苯基）丙酸，再进行结晶、过滤、离心、干燥，即得到合格成品2-（4-溴甲基苯基）丙酸。

生产工艺流程图见图1。主要设备见表1。

图1 生产工艺流程图

3 产品规格及质量指标

本工艺生产得到的产品质量指标为：含量≥99%，熔点137～138℃，水分≤0.5，外观为白色至类白色结晶粉末。

表1 设备一览表

4 主要技术创新点

1）工艺路线简洁、稳定，便于操作控制。没有用到剧毒类原辅材料，均为普通的、常用的化学原材料，有利于安全、环保及操作。没有用到精馏、萃取等复杂的、条件要求苛刻的化工分离提纯单元过程，有利于节省投资，简化操作，稳定产品质量。没有高温、高压、超低温、超低压的工艺条件，全部的化学反应条件均为常压常温，很容易满足，有利于降低消耗和生产成本，方便操作，稳定产品质量。

2）选用高效价廉催化剂，有利于提高反应速度和收率。每一步工序的化学反应工艺参数、催化剂选择都是独到的，并经反复摸索调整优化，既有利于加快反应速度，提高转化率，降低副产物，又有利于操作控制。第一步酰化反应选择无水三氯化铝为催化剂，二氯乙烷为溶剂，这两种物质不能互溶，但与反应原材料能互溶，使得反应非常容易进行，副产物也易于控制。第二步的缩合反应，选择正庚烷作为溶剂，利用其沸点低、与水的溶解度低、密度低等特点，使其外循环带出反应副产物——水分，从而加快反应速度，提高产品收率。第三步重排反应，选择有机锌为催化剂，并采取滴加法，能有效地控制反应速度，避免突发剧烈反应，形成危险因素。

3）选用高效溴化工艺，提高产品质量和收率。自行设计带搅拌机和内冷却器的溴化玻璃反应釜，增加了透光率，提高了搅拌效果和冷却效果，从而提高反应速度和收率，提高了生产效率。采用重结晶技术，使精品溴丙酸的纯度由原来的90%～96%提高到98%以上，极大提高了产品质量和收率。

5 小结

本项目工业化生产装置于2014年11月建成，2014年12月进行试生产，一次性试车成功，生产出合格产品，但也暴露出一些工艺设计、操作、设备、安全上的不足和缺陷。经过不断的总结、整改、完善、优化，现在的工艺技术日趋成熟、稳定，至今已间断运行半年多，产能、消耗、质量等主要经济技术指标均达到设计要求，部分指标甚至优于小试结果，说明项目的研发、建设取得了预期的效果。

参考文献：

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［2]张兴贤，胡克斌，郭敦峰，卢鑫.洛索洛芬钠的合成新方法研究［J］.中国药物化学杂志，2010（1）：25-28.

［3]马永潮，孙营营，钱莹莹，阮佳威，陈梅兰.利用高效液相色谱法测定氯索洛芬中间体2-（4'-氯甲基苯基）丙酸［J］.浙江树人大学学报，2014（1）：19-22.

［4]刘志雄，程清蓉. 2-（4-溴甲基苯基）丙酸及其酯的合成［J］.化学试剂，2011，33（4）：356-358.

中图分类号：TQ 245.1

文献标识码：B

文章编号：1671-9905（2016）01-0042-03

收稿日期：2015-11-29

Commercial Process of 2-（4-Bromomethylphenyl ） propionic Acid

YUAN Jie-cai， WANG zi-juan
（Liuzhou Fengkangtai Sci&tech. Co. Ltd.， Luzhai 545600， China）