DeltaV批量控制在实现单抗药物生产中的应用

宁盼焦尚彬蒋能群任志刚

（1.西安理工大学自动化与信息工程学院，西安 710048；2.陕西省复杂系统控制与智能信息处理重点实验室，西安 710048；3.艾默生过程控制有限公司，上海 201206；4.艾默生科技资源(西安)有限公司，西安 710075）



DeltaV批量控制在实现单抗药物生产中的应用

宁盼1,2焦尚彬1,2蒋能群3任志刚4

（1.西安理工大学自动化与信息工程学院，西安 710048；2.陕西省复杂系统控制与智能信息处理重点实验室，西安 710048；3.艾默生过程控制有限公司，上海 201206；4.艾默生科技资源(西安)有限公司，西安 710075）

摘 要批量生产过程在现代工业生产过程中已占有重要的地位。在ISA S88标准中所定义的适用于批量生产的相关术语的基础之上，以单抗药物生产过程作为实例，利用艾默生过程管理公司的DeltaV系统批量控制软件在该生产中实现配方的具体应用，实现应用于单抗药物大规模生产的DCS批量控制系统设计。

关键词批量控制；DeltaV；配方；DCS

目前单抗药物已成为生物制药行业中增长最快的细分领域，单抗药物以靶向性强、副作用小等优势在癌症、自身免疫性疾病等领域应用广泛，代表了药品治疗领域的最新发展方向，成为了全球靶向治疗性药物的主流。随着单抗药物在生物制药行业的快速发展，各大从事单抗药物生产的企业通过自研、合作等方式发展治疗性的单抗药物产品。但是，在单抗药物的生产过程中，还存在较多技术壁垒，各个企业目前都处于摸索阶段，技术并不成熟。

随着工业自动化过程控制理论和计算机技术的不断发展，批量控制得到了广泛的应用，特别是在精细化工行业中已被广泛采用[1]。因此，本文针对单抗药物生产过程中如何实现大规模细胞培养以及下游抗体纯化的难点，采用了DCS过程控制软件中符合ISA S88标准[2]的批量控制软件包来实现生产过程中批量的控制和配方的管理。研究控制方案，并设计出一套有效的批量控制系统，使得产品的配方可随时生成、更换，快速响应原料、市场的变化。

1 批量控制模型

在ISA S88中，批量生产过程的定义：将有限量的物料按照规定的加工顺序在一个或多个设备中加工以获得有限量产品的加工过程，即以有顺序的操作步骤进行批量产品生产的过程称为批量生产过程。该标准定义了过程模型、物理模型和程序控制模型以及相关的术语，虽然三者从不同的角度描述了批量控制，但它们是相互关联的。程序控制模型中的元素与物理模型中的相应元素相结合，实现了过程模型中相关的生产任务。

三种模型间的关系[3]见图1：

图1 三种模型间的关系Fig.1 The relationship among the three models

其中，物理模型用来描述批量生产中的设备，分为过程单元（Process Cell）、设备单元（Unit）、设备模块（Equipment Module）和控制模块（Control Module）。程序控制模型分为程序（Procedure）、单元程序（Unit Procedure）、单元操作（Operation）和阶段（Phase）。其中，阶段是程序控制模型中最基本的构件，若干个阶段则组成操作。在一个单独的设备单元中的一组按顺序执行的操作则组成该设备的单元程序。最后，由设备单元程序按照规定的操作顺序来完成整个批量生产的程序。

近几年来各个过程控制系统供应商以自身的DCS或PLC为基础相继推出了各自的批量控制软件，比如：艾默生过程管理公司的批量控制软件，在顺序功能图（SFC）的基础上增加了上层的管理功能，用图表来完成主程序和子程序、变量和函数的调用协调关系。本文在艾默生过程管理公司的批量控制软件的基础上实现单抗药物大规模生产的批量控制系统的设计。

2 基于DeltaV Batch的单抗药物生产实现

2.1 单抗药物制备工艺

在单抗药物大规模生产过程中，生产工艺主要包括以下几个工艺阶段：生物反应、收获、超滤、层析、纳滤、原液封装，另外还有两个辅助的工艺段：培养基和缓冲液制备。具体的工艺模型如图2所示。

图2 工艺模型Fig.2 Process model

生物反应器是利用酶或生物体所具有的生物功能，在体外进行生化反应的装置系统。培养基提供适合微生物生长繁殖或积累代谢产物的营养基质。缓冲液主要应用在层析过程中，为层析系统的工作提供所需要的液体环境。

由于在单抗药物生产过程中缓冲液的种类多、更新快，对控制的要求也特别高，因此，针对单抗药物的生产过程采用批量生产过程，使得单抗药物的大规模生产更易于实现。

2.2 批量控制系统架构

批量控制系统软件为C/S架构，如图3所示，允许实时运行应用程序。一套服务器软件安装于应用站中，客户端软件安装于DeltaV工作站上。批量执行器处理各个批量的执行，并且拥有所有工厂设备和阶段逻辑组态信息，而客户端作为人机交互接口为操作人员提供图形界面、生产数据采集、运行状态监控。DeltaV批量控制系统配有一个完整的一体化数据库，它能协调所有的组态活动，最终完成相应的满足生产控制要求的组态[4]。

图3 批量控制系统架构Fig.3 The architecture of batch control system

2.3 批量控制系统软件设计

2.3.1 单元的划分

在项目设计初期，根据工艺流程和工艺路径的选择来决定单元（Unit）的划分。在单抗药物生产过程中，工艺阶段分为上游工艺与下游工艺：上游工艺主要完成培养基的制备与细胞液的收获，下游工艺负责细胞原料液的纯化，所以Unit划分比较简单如图4所示，包括培养基制备（VE 1063、VE 1062、VE 1061）、细胞液收获（VE 1111）、超滤（VE 1121、VE 1131）、层析（SK 1131、SK 1132）、缓冲液制备（VE 1211、VE 1121）与缓冲液存储（VE 1212、VE 1213、VE 1214、VE 1222、VE 1223、VE 1224）单元。

图4 DeltaV系统的Unit定义Fig.4 The unit custom view of DeltaV system

2.3.2 设备模块的划分

在项目实施阶段，运用DeltaV Batch软件进行物理模型的设计，首先进行工艺分析，以缓冲液制备罐为例，工艺过程中主要涉及进罐管线和出罐管线的在线清洗（CIPS）、在线消毒（SIPS）、传料、加固体料以及罐压的控制等；其次，对相关工艺流程单元进行设备的划分和组合，即基于单元划分设备模块的过程。缓冲液制备罐按功能划分和组合设备模块，如表1和表2所示。

表1 缓冲液制备罐工艺功能划分Tab. 1 Buffer preparation tank craft functions division

表2 罐压控制工艺的功能组合Tab. 2 Tank pressure control craft feature set

2.3.3 Phase的建立

Phase是批量控制系统中最小的单元，像一个具有固定功能格式的主程序，它的内部根据一定的关系和条件设置了批量控制中Running、Stopping、Holding、Aborting、Restarting等功能块[5]，功能块的运行受到Failure Monitor和运行状态和操作的控制，这些功能块就是SFC。为了批量控制的继承性和共享性，它有类或模板的定义，具有同样的过程阶段和单元可以引用相同的类，在类中的过程变量用定义的假名，在批量控制模块中只需引用类，用实际的过程变量将假名进行解析。

在本项目中Phase的建立主要通过调用物理模型中的设备模块来实现具体的工艺操作，以缓冲液制备罐和存储罐为例，使用到的Phase包括：Phase1、PH_BUFHOLD_CIPS：缓冲液存储罐的在线清洗；Phase2、PH_BUFHOLD_SIPS：缓冲液存储罐的在线消毒；Phase3、PH_BUFPRE_ADD：缓冲液制备罐加固体料； Phase4、PH_BUFPRE_TRANS：缓冲液传送；Phase5、PH_BUFPRE_RINSE：缓冲液制备罐冲洗；Phase6、PH_BUFTRANS_RSE：缓冲液传输管线的冲洗；Phase7、PH_BUFTRANS_SIPS：缓冲液传输管线的在线消毒。具体基于单元类的Phase定义视图如图5所示。

图5 基于单元类的Phase定义Fig.5 The custom view of phase based on unit class

2.3.4 配方的编写

配方可定义为按照指定顺序开始和停止的一序列的步[6]。配方使批量工厂使用相同的过程设备生产许多不同的产品。其结构必须符合ISA S88标准中对程序控制模型的要求。配方包括程序（Procedure）、单元程序（Unit Procedure）、单元操作（Operation）和阶段（Phase）四部分，在这些过程中引用批量控制单元并定义配方变量以传递给控制单元（Modules）进行过程控制。

程序功能图（PFC）是配方逻辑的图解表示。运用配方工作室部件板的步骤、迁移条件和一个终止构建PFC。在配方编写过程中需要完成步骤的顺序调用、配方参数的上传以及转换条件的定义。在DeltaV系统中配方的流程如图6所示。

图6 配方的流程Fig.6 Recipe process

在单抗药物生产过程中，由于需要配置多种缓冲液，以完成分离和纯化，因此在配方中需要根据缓冲液的不同种类来调整配方参数，从而控制新的配方的生成，有效地减少了配方的维护工作。

2.3.5 批量控制系统的调试

DeltaV批量操作员界面（Batch Operator Interface）是用于操作员监视和控制所有自动化批量操作的一个图表环境。它是DeltaV系统提供的应用程序，可以立即用于发送批量命令。首先，通过批量列表视图加载和启动批量，如图7所示。用户可以在阶段控制视图中利用DeltaV系统的仿真软件完成所有Phase的测试，Phase测试完成后在批量执行器上下载配方，配方的具体运行情况如图8所示，DeltaV系统中Phase的运行效果图如图9所示，可在PFC视图中监视一个完整Phase的运行状况。图10所示为批量配方程序运行效果图，在图10的左下角还增加了信息栏（Message Banner），可以在此显示正在运行的批量ID号、程序、单元程序以及阶段、阶段中正在执行的的动作。

在DeltaV系统调试过程中，配方按照Procedure、Unit Procedure、 Operation和 Phase一层一层的往底层执行，当执行到Phase层时，控制相应的设备模块完成相应的控制任务。为保证通讯的可靠性，DeltaV控制网络采用隔离的以太局域网，可以提供控制器和工作站之间的通讯，使用的是标准以太网集线器和交换机。

图7 DeltaV系统中批量加载运行效果Fig.7 The running sketch of batch loading in DeltaV system

图8 配方的运行步骤Fig.8 Recipe running step

图9 DeltaV系统中Phase的运行效果Fig.9 The running sketch of phase in DeltaV system

图10 批量配方中缓冲液罐SIP效果Fig.10 The sketch of buffer preparation tank SIP in recipe

3 总结与展望

本文实现了单抗药物大规模生产的批量控制系统的设计，已经投入生产的批量控制系统的实际运行情况表明，该批量控制系统稳定性强、可操作性好，实现了工艺过程中工艺参数的实时监控与调整，达到了扩展灵活以及配方修改简单的预期目标，得到了客户的肯定。同时，DeltaV Batch在过程控制领域成熟的使用经验和良好的应用业绩，证明了它在生物制药行业中有着广阔的发展前景。

参考文献

[1]李若明.批量控制在精细化工生产中的应用[J].自动化与仪表，2013，28（8）.

[2]ANSI/ISA-S88.01—1995，Batch control Part 1： Models and terminology[S].North Carolina： Instrument Society of America，1995.

[3]郑莉.DCS批量控制在精细化工装置上的典型应用[J]. 医药工程设计，2011，32（6）：45-48.

[4]黄建华，董小玲.基于无模型控制技术的应用[J].兰州石化职业技术学院学报，2003，（3）：19-21.

[5]朱峻岭，林跃，于海斌.基于基金会现场总线的批量控制的阶段的实现 [J].信息与控制，2005，34（6）：720-723.

[6]赵楠.基于DCS的化工结晶过程的批量控制[J].中国仪器仪表，2012：57-60.

中图分类号：TQ 460.6+3

文献标识码：A

文章编号：2095-817X（2016）02-0015-000

收稿日期：2015-10-21

作者简介：宁盼（1991—），女，硕士，研究方向为检测技术与自动化装置。

Application of DeltaV Batch Control Method in Realization of Antibody Production

Ning Pan1,2, Jiao Shangbing1,2, Jiang Nengqun3, Ren Zhigang4
（1. School of Automation & Information Engineering, Xi'an University of Technology, Xi'an 710048; 2. Complex Systems Control & Intelligent Information Process Laboratory, Xi'an 710048; 3. Emerson Process Management Co., Ltd, Shanghai 201206; 4. Emerson Xi'an Engineering Center, Xi'an 710075）

Abstract:Batch production has played a more and more important role in modern industrial activities. Based on the terminologies defined and used in the standard ISA S88, in this article, with antibody production as an example, the application of Emerson Process Management DeltaV batch control software in the realization of recipe in the production was presented, which implements the design of batch control system applied to life science program.

Keywords:batch control; DeltaV; recipe; DCS